ADJUVANTI

ADJUVANTI (latīņu adjuvāni - palīdzoši, atbalstoši) - nespecifiski imunogenizācijas stimulatori, dažādas izcelsmes un sastāva vielas.

Palīgvielām var būt antigēnu īpašības (miruši mikroorganismi vai baktēriju izcelsmes polisaharīdi), un tiem var nebūt (minerāleļļas, alum un tā tālāk). Adjuvantu stimulējošo vielu iedarbību 1925. gadā konstatēja apgabals (G. Ramon), kas noteica antitoksīna ražošanas aktivāciju (skatīt) zirgiem, vienlaicīgi ieviešot toksoīdus (skatīt) ar alu, kalcija hlorīdu, tapioku, lecitīnu, holesterīnu, lanolīnu, benzoīnu.

Neorganiskās piedevas ir alumīnija oksīda hidrāts, alumīnija fosfāts, kalcija fosfāts, kalcija hlorīds, alumīnija-kālija alum, dzelzs oksīda hidrāts, aktīvā ogle un citi. Organisko vielu, agara, glicerīna, želatīna, cietes, lanolīna, lecitīna, pektīna vielu, protamīnu un citu vielu vidū ir adjuvanta iedarbība. Sarežģītāki palīgvielas sastāv no eļļu vai lipopolisaharīdu maisījumiem, pievienojot emulgatorus, kā arī lipīdu maisījumus ar minerālu sorbentiem.

Vispilnīgāk pētīta un plaši izmantota, lai uzlabotu antigēnu darbību vakcīnu ražošanā (skatīt Vakcīnas), tikai neliels daudzums adjuvantu vielu. Kā sorbenti vakcīnu ražošanā visbiežāk tiek izmantoti alumīnija oksīda hidrāti - Al (OH)3 alumīnija fosfāts - AlPO4. Alumīnija oksīda hidrāts ir minerālgēls, kas satur 6-22 mg Al (OH)3 1 ml, ar labām sorbcijas īpašībām; nekaitīgs ķermenim. Alumīnija fosfāts arī ir ļoti izkliedēts.

Ražojot saistītās vakcīnas, ko izmanto kā palīgvielas, nogalinātas baktērijas.

Terapeitisko serumu ražošanā tiek izmantoti dažādi palīgvielas (skatīt) un jo īpaši eksperimentāli pētījumi par imunoloģiju. Vienlaikus bieži tiek izmantoti vairāk reaktīvi preparāti (1% alumīnija-kālija alum, lanolīna, holesterīna, ūdens-eļļas emulsiju, Freunda adjuvants). Freunda pilnais adjuvants satur BCG vai lipopolisaharīdus, kas iegūti no Mycobacterium tuberculosis, kompleksās taukskābes (lanolīna atvasinājumi), eļļas un emulgatorus (Arlacel A vai Tvpn-80). Freunda adjuvantu, kam nav Mycobacterium tuberculosis frakcijas, sauc par nepilnīgu. Tas ir spēcīgs imūnģenēzes stimulators, bet to nelieto profilaktiskajā vakcinācijā tā toksicitātes un alerģiskas iedarbības dēļ. Freunda adjuvanta lietošana veicina aizkavētas hipersensitivitātes veidošanos un autoimūnu procesu attīstību (skatīt Autoantigēni, Autoantivielas).

Baktēriju endotoksīniem, nukleīnskābēm un to sadalīšanās produktiem, sintētiskajiem nukleotīdiem un polianioniem ir izteikta adjuvanta iedarbība.

Adjuvantu stimulējošās iedarbības uz ķermeni mehānisms nav pilnībā saprotams. Antigēnās iedarbības stiprināšana galvenokārt ir atkarīga no iekaisuma procesa attīstības organismā un retikuloendoteliālās sistēmas proliferatīvās un fagocītiskās aktivitātes stimulēšanas, plazmas šūnu reakcijas pastiprināšanas un imunoloģiskā procesa vispārināšanas limfos orgānos un straujas kopējā proteīna sintēzes palielināšanās. Iespējama loma ir arī antigēna aizkavētajai rezorbcijai no depo, palēninot antigēna iznīcināšanu un tās diskrēto iedarbību uz limfoido audu.

Adjuvanti tiek plaši izmantoti kā imunogenizācijas stimulatori, kad cilvēka un dzīvnieku organismā tiek ievadīti specifiski antigēni. Pēdējie ietver alumīnija oksīda toksoīdus, kas adsorbēti uz alumīnija hidrāta, pilniem antigēniem un pretvīrusu vakcīnām (pret ērču encefalītu, gripu), kā arī ar tām saistītām zālēm, piemēram, adsorbētu garā klepus-difterijas-tetanusa vakcīnu (DTP). Raksturīgi, ka attīrītie antigēni tiek sorbēti specifiskā proporcijā uz standarta alumīnija hidroksīda suspensijas, pārbaudīti imunogenitātei un reaktogenitātei, kā arī ņemtas vērā vairākas fizikāli ķīmiskās konstantes: pH, sorbenta saturs utt. (skatīt Vakcīnas, imunizācija).

60. gados medicīnas praksē viņi mēģināja izmantot vakcīnas ar minerāleļļu palīgvielām. Testi ir parādījuši, ka šīs vakcīnas ir daudz imunogēnākas nekā nesaistītas, izraisot plašāku antivielu spektru. Tomēr, ja tās tika izmantotas injekcijas vietā, dažkārt veidojās granulomas, kas bija iemesls to pārtraukšanai.

Augstu aktīvo serumu iegūšanai no dzīvniekiem, kā arī, lai iegūtu aizkavētu hipersensitivitāti, papildus Freunda pilnīgajiem un nepilnīgajiem adjuvantiem veiksmīgi izmanto vienkāršas un dubultas ūdens eļļas emulsijas, kas emulģētas ar antigēna šķīdumu, lai iegūtu stabilu emulsiju. Divkāršas emulsijas iegūst, papildus emulgējot ar vienādu tilpumu 2% Tween-80 šķīduma, parasti uz mehāniskā emulgatora.

Farmakoloģijā adjuvanti ir vielas, kas uzlabo vai paildzina zāļu iedarbību.

Adjuvanta slimība

Adjuvanta slimība ir dzīvnieku slimība, ko izraisa Freunda adjuvanta ievadīšana un ko raksturo iekaisuma izmaiņu komplekss ar proliferācijas komponenta pārsvaru, kas lokalizējas galvenokārt locītavās un periartikulārajos audos. Šai slimībai ir līdzība ar cilvēka slimībām, piemēram, reimatoīdo artrītu, eritēmu nodosumu, un to izmanto kā eksperimentālu modeli to izpētei.

"Adjuvants artrīts" vispirms tika aprakstīts Pearson (C. M. Pearson, 1956) žurkām akūta iekaisuma veidā astes, kājas un potītes locītavās ar turpmāku periostīta un eksostozes attīstību. Ir konstatēts, ka iekaisuma izmaiņas attīstās ne tikai locītavās, bet arī ādā, centrālajā nervu sistēmā, plaušās, acīs, aknās, nierēs, urīnceļos un daudzos citos orgānos. Tāpēc 1961. gadā tika piedāvāts termins „adjuvanta slimība”, kas vairāk atbilst pārmaiņu būtībai.

Adjuvanta slimību vislabāk atveido abu dzimumu dažādu līniju žurkām. Tika konstatēta saikne starp slimības smagumu un žurku lineāro piederību.

Palīgvielas tiek gatavotas saskaņā ar klasisko recepti (minerāleļļa, lanolīns, ūdens, 1 ml, kas satur 3 ml mikobaktēriju tuberkulozes, nogalinātas ar karstumu) un dažādās variācijās. Izmaiņas attiecas uz emulgatora sastāvu, mikobaktēriju tuberkulozes aizstāšanu ar atsevišķām to frakcijām vai citām baktērijām. Visefektīvākais adjuvanta slimības atgūšanas veids ir vienreizēja adjuvanta injekcija dzīvnieka aizmugures vai visu četru ķepu spilventiņos 0,05–0,1 ml devā.

Savienojumu bojājumi. Pirmās locītavu un apkārtējo audu iekaisuma pazīmes parādās 10–16 dienas pēc adjuvanta ievadīšanas. Savienojumi uzbriest, locītavu dobumā parādās eksudāts un attīstās periostīts. Artrīts ir migrējošs raksturs, un tas notiek žurkām 70-100% gadījumu. Galvenokārt tiek ietekmēti karpālā-metakarpālā, starpprieku, metakarpofalangālie un humerālie locītavas priekšējās ekstremitātes, kā arī tarsus-metatarsāls. žurku mezgliņu, metakarpofalangāli un gūžas locītavas uz žurkām.

Smagas artrīta formas ir tendētas ilgstošai gaitai, locītavu skrimšļa virsmas iznīcināšanai, saistaudu attīstībai, sklerozei un locītavu ankilozei. Pirmajās artrīta dienās histoloģiski noteikts periartikulāro saistaudu un sinovialo membrānu pietūkums, to infiltrācija ar mononukleārās šūnām (monocītiem, limfocītiem, histiocītiem), fibroblastu proliferācija.

Pēc 3-4 nedēļām infiltrāta šūnās dominē limfocīti, palielinās proliferācijas procesi un locītavu kaulu audos palielinās osteoblastu hiperplāzija. Vairumā dzīvnieku artrīts beidzas ar atveseļošanos, atjaunojot kustību locītavās.

Ādas bojājumi Pēc artrīta rašanās žurkām var parādīties baldness un izsitumi papules un tuberkulozes veidā. Histoloģiski mazo tuberkulāciju jomā tiek konstatētas perivena venozas mononukleārās infiltrāti, galvenokārt no histiocītiem un limfocītiem, un difūzāka histiocītu hiperplāzija bez izteiktas periveniālās lokalizācijas. Lielos mezglos - masveida šūnu infiltrācija ar izolētiem nekrozes fokiem, kas satur fibrīnam līdzīgu materiālu. Pēc 1-1,5 mēnešiem novēlotas ādas izmaiņas matu izkrišana, pīlings, plaisas, kas ilgst līdz 3-4 mēnešiem.

Liesas un limfmezglu bojājumi. Lūnā, šūnu elementu hiperplāzijā, tiek konstatēts gaismas centru veidošanās limfas folikulos. Raksturīga limfmezglu hiperplāzija, vieglo reaktivitātes centru palielināšanās folikulos, plazmas šūnu proliferācija mīkstās auklās.

Centrālās nervu sistēmas bojājumi ir līdzīgi tiem, kas konstatēti, ieviešot adjuvantus ar muguras smadzeņu audu homogenātu, un tiem seko eksperimentāla alerģiska encefalomielīta attīstība. Tomēr viena adjuvanta ievadīšana nedod demielinizāciju.

Acu bojājumi konjunktivīta, episklerīta, uveīta, iridociklīta veidā rodas pēc artrīta attīstības nelielā dzīvnieku daļā un parasti ilgst no 2 līdz 14 dienām. Vieglos gadījumos visas parādības iziet. Smagos gadījumos acs priekšējā kamerā ir fibrīna eksudāta uzkrāšanās, aizmugurējās sinhijas veidošanās un varavīksnenes atrofija, nogulsnes veidošanās radzenes iekšpusē un mākoņainība.

Kuņģa-zarnu trakta bojājumi. Smags caureja notiek aptuveni 20% gadījumu. Tas ilgst no vairākām dienām līdz divām nedēļām.

Aknu bojājumi. Histoloģiski konstatēta retikuloendoteliālās sistēmas šūnu proliferācija, šūnu infiltrātu veidošanās.

Nieru un urīnceļu bojājumi. Tiek izstrādāti dažādi nefrīta veidi.

Dažādu dzīvnieku sugu orgānu un sistēmu bojājumi, kā arī dažādu to pašu dzīvnieku sugu orgānu bojājumi parasti ir vienādi, lai gan ir atšķirīgas sugas un orgānu atšķirības. Piemēram, peles, jūrascūciņu un kāmju aknās, liesā un plaušās retikuloendoteliālās sistēmas elementu izplatīšanās ir labi izteikta, bet šo dzīvnieku sirdī un nierēs tā nav. Aknu, nieru un liesas amiloidozi novēro pelēm, bet jūrascūciņām un kāmjiem nav.

Patoģenēze

Ir divas teorijas par adjuvanta slimības patoģenēzi.

1. Infekciozā teorija liecina par endogēnās infekcijas aktivizēšanos (piemēram, žurkām, Mycoplasmataceae ģimenes mikrobu aktivizēšana, bieži sastopama praktiski veseliem dzīvniekiem). Šī teorija netika apstiprināta, jo asins kultūras, locītavu audi un audi no adjuvanta injekcijas vietas, šķidrums no acu kamerām bija sterili, un dažādu antibiotiku lielu devu ievadīšana neietekmēja slimības attīstību.

2. Autoalerģiskā teorija ietver imunoloģisko mehānismu līdzdalību. Šo teoriju apstiprina šādi fakti: a) latentais periods adjuvanta slimībā ir tāds pats kā citu eksperimentālu autoalerģisku procesu izstrādē, ja stimulators tiek atkārtoti inokulēts, tas samazinās; b) slimības attīstību kavē ietekme, kas kavē imunoloģisko reaktivitāti - apstarojot ar rentgenstaru devu 600 r, ieviešot imūnsupresantus, jo īpaši 6-merkaptopurīnu un lielas glikokortikoīdu devas, pirms (4–12 nedēļu) tymektomijas, ieviešot anti-limfocītu serumu; c) jaundzimušajiem un jaunām žurkām adjuvanta slimības reproducēšana nav iespējama, jo imunoloģiskās reaktivitātes mehānismi vēl nav attīstīti vai tikko veidojas; d) slimības attīstības autoalerģisko mehānismu raksturs norāda uz viņu attieksmi pret aizkavēta tipa reakcijām, ko apstiprina iespēja pasīvi pārvest adjuvantu slimību ar limfoido šūnu suspensiju un seruma pārneses neiespējamību, kā arī histoloģisku audu izmaiņu raksturu, kas raksturīgs aizkavēta tipa reakcijām, makrofāgu migrācijas reakcijas inhibēšana, komplementa titra samazināšana slimības akūtā periodā; e) ir iespējams reproducēt imunoloģiskās tolerances fenomenu (skatīt Imunoloģiskā tolerance), tas ir, adjuvanta slimības attīstības nomākšanu dzīvniekiem, kas dzimuši Mycobacterium tuberculosis.


Bibliogrāfija: Vorobjovs A. A. un Vasiljevs N.N. Adjuvants, M., 1969, bibliogr.; Gurvich, A. A. un citi, Endotoksīni kā antivielu ražošanas specifiskie biostimulanti, Vesti. AMS PSRS, L »8, p. 50, 1964; Zdrodovska PF Infekcijas, imunitātes un alerģijas problēmas, p. 192, M., 1969; Cabot E. un Meyer M. Eksperimentālā imūnķīmija, trans. no angļu valodas ar. 316 et al., M., 1968; Ramon G. Četrdesmit gadu pētījumi, trans. no franču valodas, p. 235, M., 1962; Skolotājs I. Ya un Hasman E. L. Par nespecifisku antivielu stimulējošu stimulatoru adjuvanta efekta mehānismu Vestn. AMS PSRS, № 3, p. 23, 1964, bibliogr.; Chase M. W. Antiseruma ražošana grāmatā: Metodes imunolā. a. immunochem., ed. autors: C. A. Williams a. M. W. Chase, v. 1, p. 197, N. Y. - L., 1967; Freunds J. Imunoloģisko palīgvielu iedarbības veids, Advanc. Tuberc. Res., V. 7. lpp. 130, 1956; Herbert W. Ūdens un eļļas pagatavošanas metodes immunol., ed. iesniedza D. M. Weir, p. 1207, Oxford - Edinburgh, 1967, bibliogr.; Starptautiskais simpozijs par imunitātes palīgvielām, ed. iesniedza R. H. Regamey a. o., Bāzele - N. Y., 1967; Merritt K. a. Johnson A. G. Pētījumi par antivielu veidošanās baktēriju endotoksīnu adjuvantu darbību, J. Immunol., V. 94, p. 416, 1965, bibliogr.; Schmidtke J. R. a. Tas ir satraucošs jautājums polynucleoti-des, ibid., V. 106, p. 1191, 1971, bibliogr.

Adjuvanta slimība - Kanchurin A. Kh., Askerovs M. A. un Lazko I. Jūs, adjuvanta slimība, Pat. fiziols. un eksperimentēt. ter., t. 13, №2, p. 78, 1969, bibliogr.; Amkraut A. A., Solon G. F. a. Kraemers H.C. Stress, agrīna pieredze un adjuvantu izraisīti artrīti žurkām, Psychosom. Med., V. 33, p. 203, 1971; Bonhomme F. a. o. Mikobaktēriju, Int. Arch. Alerģija, v. 36, p. 317, 1969; Carter R. L., Jamison D. G. a. Vollum R. L. Histoloģiskās izmaiņas pelēm, izmantojot Freunda pilno adjuvantu, J. Path. Bact., V. 97, p. 503, 1969; Laufer A., ​​Tal C. a. Behar A.J. J. exp. Path., V. 40, p. 1, 1959; Pearson, C.M. Artrīta, periartrīta un periostīta attīstība žurkām, palīgvielām, Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.), v. 91, p. 95, 1956; Pearson C.M. a. Tas bija pētījums par mikobaktēriju adjuvantu Amer. J. Path., V. 42, p. 73, 1963; Pearson C.M., Waksman V.N. a. Sharp J. T. Artrīta un citu mikobaktēriju adjuvanta izraisīto bojājumu pētījumi, J. exp. Med., V. 113, p. 485, 1961, bibliogr.; Rosenthale M.E. Lewis un Sprague Dawley žurku salīdzinošs pētījums ar adjuvantu artrītu. Arch. int. Pharmacodyn., V. 188, p. 14, 1970, bibliogr.; Steiner J. W., Langers B. a. Freunda adjuvants un tā frakcijas. Arch. Path., V. 70, p. 424, 1960, bibliogr.; Waksman B. H. a. Bullington S.J. Artrīta un citu mikobaktēriju adjuvanta izraisītu bojājumu pētījumi, Arch. Ophthal., V. 64. lpp. 751, 1960, bibliogr.; Waksman B. H. a. Wennersten C. Sensibilizēto donoru limfoidās šūnas, Int. Arch. Alerģija, v. 23, p. 129, 1963.

I. N. Kokorin; V. I. Pytsky (adjuvanta slimība).

MED24INfO

V.A. Sergeevs, E.A. Nepoklonovs, T.I. Ārvalstnieku, vīrusu un vīrusu vakcīnas, 2007

Adjuvantu darbības mehānisms

Adjuvanta darbības uzsvars tika novērsts atšķirīgi. Daži autori priekšroku deva adjuvanta iedarbībai tieši uz ķermeņa, citi redzēja cēloni, galvenokārt paša antigēna maiņā, citi atzina abu faktoru lomu, kuru relatīvā nozīme ir atkarīga no antigēna struktūras, adjuvanta rakstura un organisma imūnreaktivitātes. Adjuvantu iedarbības neskaidrības izpratne bija salīdzinoši nesen ar izpratni par antigēnu supramolekulāru organizāciju un noformējumu [1092, 1093]. Koncepcija, ko izmanto, lai izskaidrotu atšķirību starp intensīvo un mazāk intensīvo imunogenitāti, ir atšķirīga molekulu adjuvance. Tika konstatēts, ka imunogēns satur antigēna daļu (epitopu) un adjuvanta daļu. Citiem vārdiem sakot, imunogēns ir efektīvs, ja tās adjuvance uzlabo imūnreakciju.

Proteīna molekulā tā var modificēt epitopa elektrisko lādiņu vai tā konformāciju, tādējādi padarot to antigēnāku. Ir pamats uzskatīt, ka attiecīgās antigēna daļas adjuvance ir proporcionāla tā molekulmasai.
Saskaņā ar iepriekšējām idejām adjuvantu iedarbība galvenokārt bija antigēna saglabāšana ievadīšanas vietā, un pēc tam antigēna atbrīvošanās izraisīja sekundāru imūnreakciju pēc primārās stimulācijas, ko izraisīja iepriekš atbrīvota antigēna daļa. Tomēr adjuvanta darbības mehānisms ir izrādījies sarežģītāks un daudzos aspektos joprojām ir neskaidrs [36]. Agrās idejas par adjuvantu iedarbību tikai kā mehāniskiem „depo antigēniem” injekcijas vietās ir aizstātas ar jaunām idejām, kas pamato mēģinājumus stimulēt šūnu sistēmu atpazīšanai un reakciju uz svešiem antigēniem [150].
Adjuvantu iedarbība tiek veikta vairākos veidos, atkarībā no imūnsistēmas daļām, uz kurām tā ir vērsta. Tādējādi minerālu sorbenti un eļļas emulsijas veicina labāku antigēnu uzsūkšanos ar makrofāgiem. Citas palīgvielas veicina imūnkompetentu šūnu proliferāciju vai aktivējošo faktoru sekrēciju, un vēl citi aktivizē imūnkompetentu šūnu diferenciāciju (veicina citotoksisko šūnu parādīšanos). Galvenie viedokļi par adjuvantu darbības mehānismu ir detalizēti aplūkoti vairākos dokumentos [21, 36].
Imūnās atbildes reakcijas pastiprināšanas mehānisms, ieviešot sorbētu vai emulgētu antigēnu, galvenokārt sastāv no tā korpusularizācijas. Šajā formā to efektīvi uztver makrofāgi un stimulē limfocītu aktivējoša faktora veidošanos [116]. Piemēram, katrs pārbaudītais adjuvants, ko lieto kopā ar spēcīga vai vāja imunogēna strukturālo komponentu, izraisīja izteiktāku un ilgstošu limfocītu un limfoido audu proliferāciju nekā imunogēns bez adjuvanta. Emulsijas daļiņas tiek pārnestas no injekcijas vietas uz drenāžas limfmezgliem un pēc tam uz attālākām limfātiskās sistēmas daļām. Granulomātiskie procesi attīstās injekcijas vietā un drenāžas limfmezglos [21].
Ir zināms, ka, ja viela ir viegli šķīstoša un nav fagocītēta, tad tā izraisa toleranci [116] un, lietojot kopā ar adjuvantu, veicina antivielu veidošanos. Tas, ka visi adjuvanti pārvar toleranci un pastiprina imunitāti, liecina par to, ka šī ietekme ir saistīta ar kontakta optimizāciju starp antigēnu un imūnkompetentajām šūnām.
Jāatzīmē, ka augstāks ir iesniegto antigēnu strukturālais sastāvs, jo lielāks ir imunoloģiskais efekts.
Šūnu un humora reakciju līdzsvars var būt atkarīgs arī no adjuvanta veida. Freunds [685] konstatēja, ka proteīnu antigēnu izmantošana ar nepilnīgu adjuvantu izraisa antivielu veidošanos, bet ievadīšana ar pilnīgu adjuvantu izraisa šūnu mediētu imunitāti. Ar dažām infekcijām līdz
tas ir pietiekami, lai izraisītu atmiņas šūnas un antivielu veidošanos, bet citiem tas nav pietiekami. Cirkulējošās antivielas, galvenokārt IgG, rada efektīvu aizsardzību pret noteiktām vīrusu grupām, piemēram, pikorna, arbo un adenovīrusiem. Savukārt pret herpes vīrusiem aizsardzību nodrošina šūnu mediēta imunitāte. Tādējādi katrai vakcīnai ir jāizvēlas adjuvants saskaņā ar nepieciešamību iesaistīt noteiktas imūnsistēmas daļas.
Pašlaik ir šūnu tipi, kas ir primāri un sekundāri saistīti ar adjuvantu. Primārās mērķa šūnas ir makrofāgi, otrā iesaistīti limfocīti. Tiek uzkrāti dati, kas apstiprina, ka galvenais starpnieks, ko izraisījis adjuvants un ko izdalīja makrofāgi, ir interleukīns-1. Par labu T-limfocītu iesaistīšanai adjuvantā, ir novērojumi, ka adjuvanti parasti pastiprina imūnās atbildes reakciju pret aizkrūts atkarīgiem antigēniem. Tomēr tiek uzskatīts, ka adjuvantiem ir sarežģīta iedarbība, iesaistot daudzas dažādas šūnas šajā procesā. Tie ietver svarīgākās antigēnu prezentējošās šūnas (makrofāgi, Langerhans šūnas, dendritiskās šūnas), daudzus regulējošo T šūnu variantus (palīgus, nomācējus), efektoru (plazmas šūnas, NK šūnas), iekaisuma šūnas (polimorfonukleāro basofilu, eozinofilu). Dažādu adjuvantu iedarbībā, kā arī ar dažādām ievadīšanas metodēm, katrs šūnas veids var rīkoties citādi (vairoties, diferencēt, mainīt šūnu receptorus utt.). Dažādas palīgvielas var ietekmēt dažādu antivielu grupu sintēzes indukciju un regulēšanu, atmiņas B-šūnu veidošanos un šūnu imunitātes attīstību. Šī sarežģītā imūnkompetentu šūnu mijiedarbība ar palīgvielām ir organisma daļēja vai pilnīga ģenētiskā kontrole. Imūnās atbildes reakcijas mehānisma noskaidrošanu kavē antigēnu un palīgvielu struktūras sarežģītība un neviendabīgums. Pat izmantojot šādus vienkāršus adjuvantus kā muramila dipeptīdu, tika konstatēti daudzkomponenti imūnās atbildes varianti. Tas viss liecina par ārkārtīgi sarežģītu imūnreakcijas noslēpumu, tāpēc, iespējams, adjuvantu lietošana ilgu laiku būs empīriska.
Visbiežāk lietotās palīgvielas [1078]:

  • alumīnija hidroksīds vai fosfāts;
  • mikobaktēriju produkti, tostarp muramildipeptīds un tā atvasinājumi, saponīni, tostarp quil-A un imūnstimulējošie kompleksi ISCOM'bi;
  • skvalons / skvalēns ar emulģējošu vielu (arlaseli A);
  • citas ūdens eļļas emulsijas, ieskaitot tās ar minerāleļļām;
  • daudzslāņu liposomas;
  • lēnām notiek bioloģiskās noārdīšanās kapsulas;
  • bloku polimēri;
  • SAF-1: polimēra bloks + skvalēns + tween-80 + muramildipeptīds;
  • Lipopolisaharīdi, Bordetella pertussis, Corynebacterium parvum IMREG-1, limfīni.

Minerālūdens adjuvanti
Kā palīgvielas alumīnija sāļus (alumīnija hidroksīdu, alumīnija fosfātu, alumīnija kālija alum) plaši izmanto medicīnā un veterinārijā. Visbiežāk izmantotais antigēns, kas sajaucas ar sagatavotiem gēliem A1 (OH) 3 vai A1 P04. Antigēns tiek adsorbēts ar jonu mijiedarbību, tāpēc vakcīnas, kas sagatavotas ar šādām tradicionālām palīgvielām, sauc par adsorbētām vai sorbētām. Viņi bija vidēji efektīvi un droši, tāpēc tie ir labāki medicīnas praksē. Tomēr šādas vakcīnas dažkārt izraisa sterilus noturīgus mezglus, īpaši ātras injekcijas gadījumā [116]. Alumīnija sāļi stimulē antivielu sintēzi reģionālajos limfmezglos un izraisa plazmas šūnu uzkrāšanos vakcinācijas granulomu vietās. Daudzām sorbētām vakcīnām cilvēkiem ir pietiekama antigēniskums primārās imunizācijas laikā. Ar atkārtotu (pastiprinātu) imunizāciju konstatēja nenozīmīgas atšķirības starp vietējām un adjuvantu vakcīnām sekundārās imūnās atbildes reakcijas sākumā, stiprumā un ilgumā. Šodien medicīnas un veterinārijas praksē lielākā daļa pretvīrusu vakcīnu satur alumīnija hidrātu. Imunizējot cilvēkus, tiek izmantota tikai GOA. Tas ir samērā vājš, bet drošs adjuvants. Adjuvantu īpašībām ir liels skaits citu adsorbentu (latekss, bentonīts, akrilāts, polielektrolīti utt.), Taču tie nav plaši pielietoti.
Eļļas palīgvielas (emulsijas)
Nesen ir ieviesta jauna veida adjuvants, kas sagatavots, pamatojoties uz minerāleļļām un ne-minerāleļļām un to maisījumiem. Izmantojot šādu adjuvantu, iepriekš izšķīdināts vai ūdenī suspendēts antigēns eļļā ir ļoti smalki disperģēts, kā rezultātā rodas emulsija ar ūdeni eļļā, tas ir, eļļas fāzē ir ūdens pilieni ar antigēnu. Ja šādu emulsiju emulģē ūdenī, kas satur hidrofilu emulgatoru, piemēram, tween-80, tad tiks iegūta ūdens-eļļas-ūdens emulsija. Šajā gadījumā ūdens fāzē būs diskrēti "ūdens eļļā" pilieni. Ūdens-eļļas-ūdens emulsijas ir piedāvātas kā viskozitātes problēmas risināšanas līdzeklis, kas ir jūtama ūdens-eļļas emulsiju sagatavošanas gadījumā.
Freunds [685] bija pirmais, kas novēroja ievērojamu antivielu sintēzes palielināšanos pēc imunizācijas ar emulgētiem antigēniem. Freunda minerāleļļas palīgvielas ir ūdens adjuvanta emulsija minerāleļļā ar zemu īpatnējo smagumu un viskozitāti. Minerāleļļas tiek izmantotas kā klasiskās nepilnīgas adjuvanta sastāvdaļas (piemēram, t
"Markol"), kurā tās izšķīdina līdz 10% (tilpums / tilpums) lipofīlā emulģatora - mannīda monooleāta (piemēram, "arlacel A" vai "Montanide"). Šīs sastāvdaļas emulģē ar antigēna ūdens šķīdumu ar eļļas un ūdens attiecību aptuveni 70:30 līdz 50:50. Lai samazinātu toksicitāti, ir ierosinātas citas emulgācijas sistēmas, tostarp tās, kas satur Markolu 52, pievienojot Spana 85 kā lipofīlo emulgatoru, un Tween-85 kā hidrofilu emulgatoru. Papildus toksiskumam, augsta viskozitāte un stabilitātes trūkums ir nozīmīgi emulģētu palīgvielu trūkumi. Šos trūkumus pārvarēja, iestrādājot Tween 80 hidrofilā emulgatora sastāvā, antigēna šķīdumam pievienojot 1–5% (v / v). Emulgators palielina vakcīnas ūdens pilienu dispersiju eļļas fāzē un nodrošina emulsijas stabilitāti [21]. Pretējā gadījumā ūdens fāzes pilieni saplūst un atdalīsies no eļļas [44]. Pilnīgs Freunda adjuvants atšķiras no nepilnīgas, tas ir, vienkāršas ūdens eļļas emulsijas, jo tajā ir mirušas mikobaktēriju šūnas. Veicinot antivielu veidošanos, Freunda pilnais adjuvants ir nesaskaņots. Tomēr akūtu sāpju, abscesu, drudža, orgānu bojājumu iespējamības dēļ to izmanto tikai eksperimentāliem mērķiem, lai imunizētu laboratorijas dzīvniekus, bet ne vakcinēt cilvēkus un dzīvniekus. Eļļas adjuvantu darbības mehānisms, iespējams, nav ļoti atšķirīgs no minerālu sorbentu darbības mehānisma, proti, eļļas emulsiju adjuvantu iedarbību var attiecināt galvenokārt uz lēnu antigēnu izdalīšanos [21]. Lai uzlabotu imūnreakciju, antigēnam jābūt iekšpusē ūdens pilieniem, kas izkliedēti lipīdu fāzē. Emulsijas ūdenī eļļā atbrīvo antigēnu ilgāk nekā sorbētās vakcīnas, un tas daļēji var izskaidrot spēcīgāku imūnstimulāciju pēc pirmās zāļu devas. Pilnīgs eļļas palīgvielu iedarbības mehānisms uz organisma imūnsistēmu nav pietiekami skaidrs. Vakcīna pret liellopu ļaundabīgo drudzi ar nepilnīgu Freunda adjuvantu nenodrošināja aizsardzību pret eksperimentālu un dabisku infekciju, neskatoties uz HV antivielu indukciju augstā titrā. No šiem un citiem datiem izriet, ka ar šo infekciju būtiska loma ir imunitātes šūnu faktoriem, ko praktiski neveicina šis adjuvants.
Pēc antigēna-adjuvanta emulsijas ievadīšanas dzīvniekam injekcijas vietā veidojas granuloma, stimulējot makrofāgu un limfocītu aktivitāti. Šādu granulomu ilgstošas ​​saglabāšanas dēļ šādi palīgvielas cilvēkiem ir kontrindicēti [96].
Dažu Arlasel A saturošu eļļas adjuvantu vakcīnu plaša izmantošana ir pārtraukta, jo konstatējama kancerogēna adjuvanta substrāta noteikšana.
Dzīvniekiem emulsija eļļā ūdenī parasti tiek ievadīta intramuskulāri. Minerāleļļa netiek metabolizēta, tāpēc emulsija nokrīt
to iekšienē, antigēns ilgstoši tiek turēts ievadīšanas vietā. Pēc emulsijas sabrukšanas emulgatora sadalīšanas dēļ antigēns lēnām atbrīvojas no šiem pilieniem. Ņemot vērā minerāleļļu trūkumus, ir mēģināts izmantot augu un dzīvnieku eļļas, kas organismā pilnībā metabolizējas. Lai pārvarētu minerālu palīgvielu trūkumus, tika izmantotas augu eļļas bāzes palīgvielas. Adjuvants, kas balstīts uz ļoti attīrītu zemesriekstu eļļu, izmantojot emulgatoru kā glicerīnu un lecitīnu, dzīvnieku vakcīnās izrādījās salīdzinoši neefektīvs un diezgan efektīvs. Ir ziņojumi par daudzsološu emulsiju (ūdens-eļļa-ūdens) daudzsološu sagatavošanu, kas rodas, atkārtoti emulģējot vienkāršas emulsijas (ūdens eļļā) dvīņu-80 mazgāšanas līdzekļa šķīdumos. Salīdzinot ar vienkāršu emulsiju, dubultā emulsija, kurai ir arī antigēna, ir mazāk viskozs un stabilāks; izraisa mazāk izteiktu proliferatīvo bojājumu injekcijas vietā. Ar A1 (OH) 3 adsorbēto antigēnu var emulgēt arī eļļā [116].
Cilvēku ar inaktivētu gripu un poliomielīta vakcīnu vakcinācija ar Freunda nepilnīgo adjuvantu apstiprināja to efektivitāti [1361]. Līdzīgi palīglīdzekļi ir veiksmīgi izmantoti, lai uzlabotu vīrusu vakcīnu pret mutes un nagu sērgu, parainfluenza-3, Aujeski slimību, suņu smadzenes, infekciozu hepatītu suņiem, Gumboro slimību, Ņūkāslas slimību [44, 1041], zirgu gripu, rotavīrusu caureju un citas slimības. Šādas vakcīnas izraisa izteiktu un ilgstošu imūnreakciju. Līdz ar to ievērojami palielinās vakcinācijas efektivitāte un samazinās ikgadējo vakcināciju skaits.
Tomēr ir atsevišķi ziņojumi, kas liecina par paaugstinātu sorbēto vakcīnu efektivitāti. Tādējādi pērtiķu imunizācija ar attīrītu glikoproteīna antigēnu (gp 350/220) no Epstein-Barr vīrusa, sorbējot uz GOA, pasargāja viņus no eksperimentālās infekcijas, bet zāles ar Freunda adjuvantu neaizsargāja [638].
Galvenais ūdens un eļļas emulsiju trūkums ir emulsiju augstā reaktogenitāte un nestabilitāte. Ūdens eļļas vakcīnu ar zemu viskozitāti var iegūt, pievienojot mazgāšanas līdzekļa emulgatoru dispersijas vidē [44, 116]. Lai maksimāli palielinātu vakcīnu imunogenitāti ar eļļas palīgvielu, ir nepieciešams, lai ūdens antigēni būtu izkliedētā fāzē. Emulgētu vakcīnu kvalitāte ir atkarīga no disperģēto fāzu daļiņu lieluma. Ja to diametrs ir lielāks par 5 mikroniem, iegūst rupju emulsiju, kuras daļiņu diametrs ir mazāks par 1 mikronu - plāns.
Emulsijas vakcīnu viskozitāti var ievērojami samazināt, pievienojot emulgatorus, piemēram, tween-80 un tween-40, bet tie negatīvi ietekmē antigēnu un ķermeni. Šajā ziņā Montanīdi ir daudzsološi, kuru izmantošana ievērojami samazina viskozitāti (250 Cf) un uzlabo stabilitāti (vairāk nekā vienu gadu 4 ° C temperatūrā un vairāk nekā 3 mēnešus 37 ° C temperatūrā). Neskatoties uz dažiem trūkumiem, eļļas palīgvielas ir ievērojami lielākas
vīrusu vakcīnu imunogenitāte ir ļoti praktiska. Ir konstatēts, ka tās ir labākas par GOA adjuvantu īpašībās. Šis fakts tika konstatēts, pārbaudot inaktivēto emulģēto vakcīnu pret mutes un nagu sērgu, vezikulāro slimību, Teschen un Aujeski slimību imunogēnās īpašības salīdzinājumā ar vakcīnām, kas satur GOA. Piemēram, inaktivētās GOA vakcīnas ražošanai pret FMD bija nepieciešams vairāk vīrusu antigēna (146S + 75S daļiņas) nekā emulģētas vakcīnas ražošanai: attiecīgi 6,0 un 2,0 µg / ml [123]. Inaktivētas FMD vakcīnas ražošanā kā adjuvantu tika izmantota minerāleļļa Markol-52 un emulgators Montanid-888. Pēc sākotnējās imunitātes lietošanas liellopiem ilga 6 mēneši un pēc revakcinācijas - 12 mēneši. Emulgētiem vakcīnām pret liellopu un cūku mutes un nagu sērgu bija priekšrocības salīdzinājumā ar saponīnu (quil-A) un sorbētām vakcīnām [300]. Līdzīgi rezultāti iegūti putnu imunizācijā pret Ņūkāslas slimību, kā arī vakcinācija pret trušu hemorāģisko slimību.

Adjuvanta iedarbība ir

Adjuvanta darbības uzsvars tika novērsts atšķirīgi. Daži autori priekšroku deva adjuvanta iedarbībai tieši uz ķermeņa, citi redzēja cēloni, galvenokārt paša antigēna maiņā, citi atzina abu faktoru lomu, kuru relatīvā nozīme ir atkarīga no antigēna struktūras, adjuvanta rakstura un organisma imūnreaktivitātes. Adjuvantu iedarbības neskaidrības izpratne bija salīdzinoši nesen ar izpratni par antigēna molekulāro struktūru un noformējumu. Koncepcija, ko izmanto, lai izskaidrotu atšķirību starp intensīvo un mazāk intensīvo imunogenitāti, ir atšķirīga molekulu adjuvance. Tika konstatēts, ka imunogēns satur antigēna daļu (epitopu) un adjuvanta daļu. Citiem vārdiem sakot, imunogēns ir efektīvs, ja tās adjuvance uzlabo imūnreakciju.

Proteīna molekulā tā var modificēt epitopa elektrisko lādiņu vai tā konformāciju, tādējādi padarot to antigēnāku. Ir pamats uzskatīt, ka attiecīgās antigēna daļas adjuvance ir proporcionāla tā molekulmasai.

Saskaņā ar iepriekšējām idejām adjuvantu iedarbība galvenokārt bija antigēna saglabāšana ievadīšanas vietā, un pēc tam antigēna atbrīvošanās izraisīja sekundāru imūnreakciju pēc primārās stimulācijas, ko izraisīja iepriekš atbrīvota antigēna daļa. Tomēr adjuvanta darbības mehānisms izrādījās sarežģītāks un daudzos aspektos joprojām ir neizskaidrojams. Iepriekšējās idejas par adjuvantu iedarbību tikai kā mehāniskiem „depo antigēniem” injekcijas vietās ir aizstātas ar jaunām idejām, kas attaisno mēģinājumus stimulēt šūnu sistēmu atpazīšanai un reakciju uz svešiem antigēniem.

Adjuvantu iedarbība tiek veikta vairākos veidos, atkarībā no imūnsistēmas daļām, uz kurām tā ir vērsta. Tādējādi minerālu sorbenti un eļļas emulsijas veicina labāku antigēnu uzsūkšanos ar makrofāgiem. Citas palīgvielas veicina imūnkompetentu šūnu proliferāciju vai aktivējošo faktoru sekrēciju, un vēl citi aktivizē imūnkompetentu šūnu diferenciāciju (veicina citotoksisko šūnu parādīšanos). Galvenie viedokļi par adjuvantu darbības mehānismu ir detalizēti aplūkoti vairākos dokumentos.

Imūnās atbildes reakcijas pastiprināšanas mehānisms, ieviešot sorbētu vai emulgētu antigēnu, galvenokārt sastāv no tā korpusularizācijas. Šajā formā to efektīvi uztver makrofāgi un stimulē faktora veidošanos, kas aktivizē limfocītus. Piemēram, katrs pārbaudītais adjuvants, ko lieto kopā ar spēcīga vai vāja imunogēna strukturālo komponentu, izraisīja izteiktāku un ilgstošu limfocītu un limfoido audu proliferāciju nekā imunogēns bez adjuvanta. Emulsijas daļiņas tiek pārnestas no injekcijas vietas uz drenāžas limfmezgliem un pēc tam uz attālākām limfātiskās sistēmas daļām. Granulomātiskie procesi attīstās injekcijas vietā un drenāžas limfmezglos.

Ir zināms, ka, ja viela ir viegli šķīstoša un nav fagocītēta, tad tā izraisa toleranci un, lietojot kopā ar adjuvantu, veicina antivielu veidošanos. Tas, ka visi adjuvanti pārvar toleranci un pastiprina imunitāti, liecina par to, ka šī ietekme ir saistīta ar kontakta optimizāciju starp antigēnu un imūnkompetentajām šūnām.

Jāatzīmē, ka augstāks ir iesniegto antigēnu strukturālais sastāvs, jo lielāks ir imunoloģiskais efekts.

Šūnu un humora reakciju līdzsvars var būt atkarīgs arī no adjuvanta veida. Freunds konstatēja, ka proteīnu antigēnu izmantošana ar nepilnīgu adjuvantu izraisa antivielu veidošanos, bet ievadīšana ar pilnīgu adjuvantu izraisa šūnu mediētu imunitāti. Dažās infekcijās ir pietiekama atmiņas šūnu indukcija un antivielu veidošanās, citās tas nav pietiekams. Cirkulējošās antivielas, galvenokārt IgG, rada efektīvu aizsardzību pret noteiktām vīrusu grupām, piemēram, pikorna, arbo un adenovīrusiem. Savukārt pret herpes vīrusiem aizsardzību nodrošina šūnu mediēta imunitāte. Tādējādi katrai vakcīnai ir jāizvēlas adjuvants saskaņā ar nepieciešamību iesaistīt noteiktas imūnsistēmas daļas.

Pašlaik ir šūnu tipi, kas ir primāri un sekundāri saistīti ar adjuvantu. Primārās mērķa šūnas ir makrofāgi, otrā iesaistīti limfocīti. Tiek uzkrāti dati, kas apstiprina, ka galvenais starpnieks, ko izraisījis adjuvants un ko izdalīja makrofāgi, ir interleukīns-1. Par labu T-limfocītu līdzdalībai adjuvantā ir novērojumi, ka adjuvanti parasti pastiprina imūnās atbildes reakciju pret aizkrūts atkarīgiem antigēniem. Tomēr tiek uzskatīts, ka adjuvantiem ir sarežģīta iedarbība, iesaistot daudzas dažādas šūnas šajā procesā. Tie ietver svarīgākās antigēnu prezentējošās šūnas (makrofāgi, Langerhans šūnas, dendritiskās šūnas), daudzus regulējošo T šūnu variantus (palīgus, nomācējus), efektoru (plazmas šūnas, NK šūnas), iekaisuma šūnas (polimorfonukleāro basofilu, eozinofilu). Dažādu adjuvantu iedarbībā, kā arī ar dažādām ievadīšanas metodēm, katrs šūnas veids var rīkoties citādi (vairoties, diferencēt, mainīt šūnu receptorus utt.).

Dažādas palīgvielas var ietekmēt dažādu antivielu grupu sintēzes indukciju un regulēšanu, atmiņas B-šūnu veidošanos un šūnu imunitātes attīstību. Šī sarežģītā imūnkompetentu šūnu mijiedarbība ar palīgvielām ir organisma daļēja vai pilnīga ģenētiskā kontrole. Imūnās atbildes reakcijas mehānisma noskaidrošanu kavē antigēnu un palīgvielu struktūras sarežģītība un neviendabīgums. Pat izmantojot šādus vienkāršus adjuvantus kā muramila dipeptīdu, tika konstatēti daudzkomponenti imūnās atbildes varianti. Tas viss liecina par ārkārtīgi sarežģītu imūnreakcijas noslēpumu, tāpēc, iespējams, adjuvantu lietošana ilgu laiku būs empīriska.

Visbiežāk lietotie palīgvielas ir:
- hidroksīds vai alumīnija fosfāts;
- Mycobacterium produkti, tostarp muramildipeptīds un tā atvasinājumi, saponīni, tostarp quil-A un imūnstimulējošie kompleksi ISCOM;
- skvalons / skvalēns ar emulgatoru (arlasels A);
- citas ūdens eļļas emulsijas, arī ar minerāleļļām;
- daudzslāņu liposomas;
- kapsulas, kurām lēnām notiek bioloģiskā noārdīšanās;
- bloku polimēri;
- SAF-1: polimēra bloks + skvalēns + tween-80 + muramildipeptīds;
- Lipopolisaharīdi, Bordetella pertussis, Corynebacterium parvum IMREG-1, limfīni.

Palīgvielu veidi

Palīgvielas ir vielas, ko pievieno vakcīnām vai antigēniem, ko izmanto eksperimentālajā imunizācijā, lai uzlabotu imūnreakciju. Tos bieži sauc par imūnstimulantiem.

izpratne par to farmakoloģisko iedarbību. Šajā nodaļā uzmanība pievērsta specifiskas imūnās atbildes stimulēšanai ar palīgvielām.

Pārsteidzošs ir vielu daudzums, kas darbojas kā palīgvielas (no silīcija līdz melasei). Palīgvielas, ko izmanto eksperimentālos pētījumos vai vakcīnu sagatavošanā, var iedalīt četrās kategorijās.

1926. gadā Glenny, izceļot difterijas toksoīdu, sajauca to ar alu [KA1 (S04) 2 12Н20], kā rezultātā veidojās nogulsnes, kas bija imunogēnākas nekā šķīstošais toksoīds. Alvas nogulsnētās vakcīnas ir plaši izmantotas cilvēku un dzīvnieku imunizēšanai. Lai aizstātu alum, toksoīdus dažkārt sajauc ar iepriekš sagatavotu A1 (OH) 3 vai A1Po4 gelu, ar kuru toksoīdi saistās ar joniem, veidojot absorbētas vakcīnas. Pašlaik alumīnija vai kalcija sāļi paliek vienīgie adjuvanti, kas ir pieņemami cilvēku vakcīnu pagatavošanai.

Emulsija ar ūdeni eļļā

Šāda veida adjuvantu izstrādāja Frain-house mūsu gadsimta 40. gados. Antigēna ūdens šķīdums tiek emulģēts attīrītā minerāleļļā, izmantojot emulgatoru, lai veidotu emulsiju ar ūdeni eļļā. Tādējādi antigēns ir fiziski iekļauts ūdens pilienos eļļas fāzē. Eļļas emulsijas tiek izmantotas veterinārajās vakcīnās; cilvēki tagad ir atteikušies tos izmantot, jo nelielam skaitam saņēmēju ir sterili abscesi injekcijas vietās.

Adjuvantu eļļas emulsiju dažreiz sauc par Freunda nepilnīgo adjuvantu, atšķirībā no Freunda pilnīgā adjuvanta, kas satur pārtrauktās mikobaktērijas.

zonēta eļļā. Freunda pilnīgajam adjuvantam ir iekaisuma īpašības, tāpēc tas nav piemērojams pat veterināriem nolūkiem; tomēr, ja to izmanto, lai palielinātu antivielu titru izmēģinājumu dzīvniekiem, tas ir visefektīvākais.

Plašam lipofīlo savienojumu klāstam ir adjuvanta aktivitāte. Saponīnu, hemolītisku un virsmaktīvu glikozīdu, kas iegūts no Dienvidamerikas koka Quillaia saponaria mizas, izmanto vakcīnās kāju un mutes slimībām, kā arī kā putojošu līdzekli bezalkoholiskos dzērienos. A vitamīns un alifātiskie amīni ir citi šāda veida adjuvantu pārstāvji.

Bordetella pertussis-mikroorganismi, kas izraisa garo klepu un kam ir izteikta adjuvanta aktivitāte. Viena no trīskāršās difterijas-pertussis-tetanusa vakcīnas priekšrocībām ir tā, ka Bordetella mikroorganismi stimulē antivielu atbildes reakciju uz diviem

baktēriju toksīni. B. pertussis adjuvanta aktivitāte vismaz daļēji ir saistīta ar to endotoksīnu, kas pats par sevi ir adjuvants.

Nogalinātu mikobaktēriju pievienošana Freunda nepilnīgajam adjuvantam noved pie jau minētā Freunda pilnīgā adjuvanta veidošanās. Pēdējais, papildus spēcīgajai antivielu atbildes reakcijai, selektīvi palielina aizkavēto hipersensitivitāti pret proteīnu antigeniem jūrascūciņās. Šo reakciju izmantoja, lai atdalītu mikobaktēriju sienas sastāvdaļas, lai noteiktu tās, kas veicina paaugstinātas jutības stimulāciju. Tika konstatēts, ka minimālā struktūra ir šūnu sienas polimēra peptidoglikāna bāzes daļa, ko pārstāv monomēra vienība, kas sastāv no cukura un trīs aminoskābēm. Šī reģiona sintētiskais analogs ir K-acetil-muramil-b-alanīna-B-izoglutamīns, vai t

Mildipeptīdam (MDP, 120. att.) Ir visas Freunda pilnīgās palīgvielas īpašības ar nosacījumu, ka tā ir emulgēta minerāleļļā. Tomēr vissvarīgākais ir tas, ka tas stimulē antivielu atbildes reakciju ūdens šķīdumā bez eļļas. TIR patīk

šķīstošai ķīmiski definētai vielai ar zemu molekulmasu ir lielas priekšrocības salīdzinājumā ar citiem līdzekļiem, pētot adjuvantu farmakoloģisko iedarbību.

Att. 120. Muramīda dipeptīda (MDP) struktūra.

Kas ir palīgvielas?

Vārds "adjuvants" (lat. Adjuvans) tiek tulkots kā palīdzīgs, veicinošs.

Faktiski, lauksaimniecībā, palīgvielas sauc par vielām vai savienojumiem, kas tiek pievienoti pesticīdiem vai mēslošanas līdzekļiem, lai veiktu zināmas izmaiņas viņu darba īpašībās. Uzdevums ir uzlabot pielietotā risinājuma „disperģētspēju” un „lipīgumu” un uzlabot efektivitātes efektivitāti galvenajam aktīvajam elementam. Tādējādi palīgvielām ir pozitīva ietekme, uzlabojot aktīvo sastāvdaļu absorbciju un asimilāciju kultūrās.

Adjuvantus var izmantot kā atsevišķus produktus, kuriem ir noteikts īpašību un īpašību kopums, un tos var iekļaut tieši lapu mēslošanas līdzekļu vai herbicīdu sastāvā.

Tā kā parasti izmanto vienkāršas palīgvielas:

· Vājāki mikroorganismu celmi vai no tiem iegūtas vielas

· Organiskās vielas (lecitīns, lipopolisaharīdi, polisaharīdi, lanolīns, pektīni, glicerīns, želatīns, ciete, protamīni un citi elementi).

· Neorganiskās vielas (alumīnija hidroksīds, dzelzs hidroksīds, alumīnija fosfāts, kalcija fosfāts, kalcija hlorīds, amonija kalcija alum, minerāleļļas)

· Sintētiskās vielas (nukleotīdi, polianjoni un citi elementi)

Papildus vienkāršiem ir kompleksie palīgvielas, kas ir lipīdu maisījumi ar minerālu sorbentiem, dažādas eļļas ar lipopolisaharīdiem un emulgatoriem, mikroorganismiem un citām vielām.

Palīgvielu izmantošana lauksaimniecībā

Loksnes mēslošanas līdzekļi parasti sastāv no divām galvenajām sastāvdaļām, kas ietver aktīvo vielu (galveno augu barības vielu) un adjuvantu.

Fakts ir tāds, ka dažādu kultūru lapu virsmai atkarībā no šķirnes, vecuma un citiem faktoriem var būt visdažādākā konfigurācija. Bieži vien vaska kutikulu slānis un trichome mati (epidermas struktūras) traucē normālu mitrināšanas procesu ar ķimikālijām. Tādēļ palīgvielas ir paredzētas ne tikai lietoto šķīdumu īpašību maiņai, bet arī veicina aktīvo vielu labāku saķeri ar lapu virsmu, palielinot šķīduma viskozitāti un elastību.

Tas bija iespējams, samazinot virsmas spriegumu, lai ķīmiski aktīvie elementi viegli iekļūtu augos.

Turklāt adjuvantu iedarbība samazina dažu elementu, kas veido tvertnes šķīdumus, fitotoksicitātes risku.

· Aktivatori. Šīs vielas palielina galvenā elementa aktivitāti, veicina tās labāku iekļūšanu augā, pagarina vielas darbības laiku.

· Palīgvielas. Šīs vielas bieži sauc par „izsmidzināšanas modifikatoriem”, jo tām nav tiešas ķīmiskas vai fiziskas iedarbības uz aktīvo vielu, bet tās darbojas kā „paskābinātājs”.

Tomēr šī klasifikācija ir ļoti atkarīga, jo tas pats adjuvants var nekavējoties ietekmēt vairākas pamatšķīduma īpašības, uzlabojot tās fizikālās īpašības un veicinot ķīmisko komponentu labāku uzsūkšanos augos.

Palīgvielām var būt vairākas funkcijas:

· Palielināt efektīvo trieciena laukumu, pateicoties uzlabotā darba šķīduma izplatībai un absorbcijai

· Palieliniet apstrādātās virsmas kontaktu laukumu (vismaz divas reizes)

· Izšķīdināt vai iznīcināt epicutikulu

· Izveidojiet izturīgu pārklājumu, iekapsulējot

· Izšķīdināt derīgās vielas

· Novērst ķīmiski aktīvo vielu kristalizāciju

· Saglabājiet mitrumu un samaziniet izmantoto zāļu iztvaikošanu

· Veicināt infiltrāciju caur stomātiem

· Samaziniet darba šķīduma nokrišņu daudzumu

Palīgvielas visbiežāk tiek izmantotas kā „līmes”, tāpēc tās pievieno pesticīdu darba šķīdumam. Turklāt tie veicina augšanas veicinātāju un augu aizsardzības līdzekļu darbību.

Kā "līmes", parasti tiek izmantoti filmu veidojoši dārzeņu gēli, emulģējamās gumijas, minerālvielas un augu eļļas un ūdenī šķīstoši polimēri.

Lietojot piesārņotu ūdeni vai ūdeni ar traucētu pH līdzsvaru vai pārmērīgu sāls daudzumu, to neitralizēšanai izmanto palīgvielas. Organiskās skābes (piemēram, citronskābe) bieži izmanto kā kondicionētājus.

Ja ūdens ir ļoti grūti, tad tiek izmantoti īpaši savienojumi, piemēram, šāds ūdens ir labi mīkstināts ar amonija slāpekļa mēslošanas līdzekļu palīdzību.

Kā izvēlēties pareizo adjuvantu

Diemžēl šobrīd nav vispārpieņemta algoritma adjuvantu lietošanai, jo ir ļoti daudz dažādu faktoru, kas ietekmē augus: tie ir augu fenoloģiskā fāze, šķirnes īpašības, laika apstākļi un klimatiskie apstākļi. Liela nozīme ir mēslošanas līdzekļu un augu aizsardzības līdzekļu metodēm.

Lauksaimniekiem jāpatur prātā, ka palīgvielas ir ķīmiski un bioloģiski aktīvas vielas, nevis inertas vielas, tāpēc tās var ietekmēt ne tikai augus, bet arī mikroorganismus un dzīvniekus. Tāpēc, izvēloties lapu mēslojumu vai augu aizsardzības līdzekli, ieteicams vispirms konsultēties ar agrokemisti ar pieredzi vai sazināties ar šī produkta izstrādātājiem, lai saņemtu palīdzību.

Pēdējos gados lauksaimnieku interese par palīgvielu lietošanu pastāvīgi pieaug, jo to izmantošana palielina pesticīdu un mēslošanas līdzekļu efektivitāti.

Adjuvants un neoadjuvanta terapija

Atkarībā no vēža stadijas, audzēja izplatība, tā veids, adjuvanta terapija ir vērsta uz onkoloģijas pilnīgu izārstēšanu, slimības pārnešanu uz stabilu remisijas stāvokli vai kā paliatīvo terapiju - paliatīvo ķīmijterapiju (PCT).

Kas ir adjuvanta ārstēšana?

Adjuvanta terapija ir pilnīgi jauna, mūsdienīga metode ļaundabīgo audzēju ārstēšanai, izmantojot augstās tehnoloģijas. Lietojot šo sugu, pacientam tiek ievadītas izrakstītās zāles un vielas - pretvēža līdzekļi, kuriem ir specifiska pretvēža iedarbība. Šo vielu iedarbībai ir kaitīga ietekme uz vēža šūnām, turpretim veselīgām cilvēka ķermeņa šūnām šīm vielām ir daudz mazāka destruktīva iedarbība. Šī metode var kvalitatīvi uzlabot vēža simptomus un paaugstināt vēža izdzīvošanas līmeni.

Kāda ir atšķirība starp adjuvantu terapiju un farmakoterapiju?

Galvenā atšķirība ir tā, ka ārstēšanā ar terapeitiskiem līdzekļiem ārstēšanas procesā ir divi dalībnieki - pacienta ķermenis un zāles. Ar adjuvantu metodi ir iesaistīts arī trešais dalībnieks - paša vēža šūna, kas jāiznīcina. Šādas trīs sastāvdaļu sarežģītās attiecības ir ļoti svarīgas vēža ārstēšanā.

Izvēloties ārstēšanas metodi, ārsts noteikti ņem vērā audzēja veidu, bioloģiskās īpašības, citoģenētiku un metastāžu izplatīšanās iespēju. Tikai pēc apsekojuma datu izpētes onkologs pieņem lēmumu par medicīniskās procedūras nodošanu vēža slimniekiem. Šī terapija ir paredzēta tiem pacientiem, kuri var cīnīties ar vēzi, izmantojot neveiksmīgas metodes, vai šāda veida terapija tiek izmantota kā papildu pēcoperācija.

Adjuvanta terapijas uzdevumi

Tāpat kā jebkura cita ārstēšana, kas paredzēta vēža slimniekiem, šī suga ir paredzēta, lai iznīcinātu vai vismaz palēninātu vēža šūnu attīstību. Bet tajā pašā laikā adjuvanta terapija rada daudz mazāk kaitīgu ietekmi uz veselām ķermeņa šūnām. Adjuvanta terapijas galvenais mērķis ir ilgstoša vēža mikrometastāžu nomākšana pēc primārā audzēja operācijas vai staru terapijas. Dažreiz šādu ārstēšanu sauc par profilaktisku, jo to veic kā palīglīdzekli, kas papildina onkoloģijas ķirurģiskās un radiācijas procedūras.

Kad lietot adjuvantu terapiju

Daži audzēji neprasa adjuvantterapijas piedalīšanos dažādu apstākļu dēļ. Piemēram, bazālo šūnu karcinomas neizraisa tālas metastāzes, tāpēc tām nav nepieciešama adjuvantu ārstēšana. Dzemdes kakla vēzis pirmajā posmā tiek ārstēts 90% gadījumu, un tam nav nepieciešama arī adjuvanta terapija. Bet attiecībā uz vairākām slimībām šāda veida terapija ir vienkārši nepieciešama. Vairākas šādas slimības ir: krūts vēzis, olnīcu vēzis, starpšūnu plaušu vēzis, osteogēns sarkoma, sēklinieku audzējs, resnās zarnas vēzis, Ewing sarkoma, nefroblastoma, rabdomiosarkoma, medulloblastoma, III posms neiroblastomas bērniem.

Pacientiem ar citiem vēža veidiem (melanoma, dzemdes ķermeņa vēzis) adjuvantu terapiju var noteikt arī ar augstu slimības atkārtošanās risku. Ar šāda veida terapiju ir iespējams palielināt onkoloģisko slimību pacientu izdzīvošanas līmeni un palielināt periodu, kas nav recidīvs. Šeit ir svarīgi ņemt vērā, ka slimības atgriešanās gadījumā pēc adjuvanta terapijas saglabājas vēža jutīgums pret zālēm.

Mūsdienu onkoloģijā tiek uzskatīts, ka apstrādi ar adjuvantu nedrīkst veikt ar vienu vai diviem kursiem, bet turpināt vairākus mēnešus. To attaisno fakts, ka daudzas vēža šūnas ilgstoši neizplatās, un ar īsiem terapijas kursiem viņi vienkārši nejutīs zāļu iedarbību un vēlāk var izraisīt slimības recidīvu.

Adjuvantterapijas mērķis ir jāpamato, jo bez pietiekama iemesla iecelšana toksiskā režīmā var tikai veicināt recidīvu un imūnsupresijas attīstību.

Krūts vēža adjuvanta ārstēšana

Krūts vēža gadījumā adjuvanta ārstēšanas metode ir pretvēža zāļu un citostatisko līdzekļu lietošana. Pacientiem ar vēzi tie ir paredzēti droppers, tabletes vai intravenozas injekcijas veidā. Šāda veida ārstēšana attiecas uz sistēmu, tāpēc citostatikas, iekļūstot organismā, aptur vēža šūnu augšanu ne tikai organismā, kur audzējs aug, bet visā ķermenī. Šādas terapijas indikācija ir ļaundabīgo audzēju diagnostika krūtīs. Lēmums par izmantoto zāļu izvēli tiek pieņemts, ņemot vērā attīstības stadiju, vēža lielumu, augšanas ātrumu, kā arī pacienta vecumu, audzēja atrašanās vietu.

Protams, šeit ir jāsaka, ka šai ārstēšanas metodei ir kontrindikācijas šāda veida vēzim. Adjuvanta polihemoterapija (APHT) ir kontrindicēta sievietēm pēcmenopauzes periodā, jaunām meitenēm ar hormonu atkarīgām audzēju formām, kā arī ar zemu progesterona un estrogēna līmeni.

Pēc operācijas vai staru terapijas tiek noteikta adjuvanta terapija, kas tiek veikta ciklos. Noteikto ciklu skaits tiek noteikts atkarībā no ķermeņa stāvokļa un citiem faktoriem. Parastais kurss sastāv no vismaz 4 un ne vairāk kā 7 cikliem.

Kāds ir šādas ķīmijterapijas mērķis pēc operācijas? Šī ārstēšanas metode ir recidīva novēršana, lai to novērstu. Krūts vēža gadījumā šādas zāles ir paredzētas šādai terapijai kā tamoksifēns un Femara.

Adjuvanta terapija tiek izmantota slimības pirmajā un otrajā posmā, kā arī gadījumos, kad slimības procesā tiek iesaistīti limfmezgli.

Adjuvanta terapija taisnās zarnas vēža ārstēšanai

Sakarā ar lielo kļūmju skaitu pēc kolorektālā vēža operācijas (II un III posma audzēji), adjuvanta terapija ir kļuvusi biežāka kā ārstēšanas metode. Vienlaikus radiācijas terapijas kombinācija ar 5-fluoruracila lietošanu ir ļoti efektīva. Atkārtotības koeficients, izmantojot šo metodi, ir samazinājies līdz 20-50%.

Dzemdes fibroīdu adjuvanta ārstēšana

Šī labdabīgā audzēja ārstēšanai bieži lieto adjuvantu terapiju. Pirmā metode parasti nozīmē olnīcu hormonu veidošanās samazināšanos līdz minimālajam līmenim, lai samazinātu dzemdes lokālo horizonta līmeni. Vēl viens veids ir veidot audzēja augšanas patoloģisko zonu blokādi. Lai to izdarītu, izmantojiet nelielas progestīnu devas, kas samazina asins plūsmu un samazina vēža audu jutību pret estrogēna iedarbību.

Mūsdienu medicīnā lieto gestagēnus, anti-progestogēnus, antiestrogēnus un antigonadotropīnus. Ārstēšana notiek ar dažādām zālēm: gan hormonālo, gan ne-hormonālo. Parasti šāda ārstēšana ietver anti-stress, nootropas, imūnkorrekcijas zāles, kā arī antioksidantus un vitamīnus.

Adjuvanta terapijas izmantošana periodontīta ārstēšanai

Periodontīts notiek kā sinusa, vidusauss iekaisuma, rinīta pārejas process, un to izpaužas kā iekaisuma process zoba saknē un blakus esošajiem cietajiem audiem. Dažreiz šo slimību izraisa smagumi vai zobu pulpīts. Papildus tradicionālajai mehāniskai metodei tiek izmantota adjuvanta apstrādes metode. Šīs metodes pamatā, ko piemēro periodonītiem, ir rūpīga zobu kanālu ārstēšana un kalcija preparātu uzņemšanas mērķis.

Atšķirība starp adjuvantu terapiju un neoadjuvantu terapiju

Kāda ir galvenā atšķirība starp šīm divām onkoloģijā izmantotajām terapijām? Pirmkārt, atšķirība ir tāda, ka neoadjuvanta ķīmijterapija tiek veikta pirms galvenās apstrādes metodes. Tā mērķis ir samazināt audzēja lielumu, uzlabojot stāvokli pēc galvenās terapijas. Tā kā neoadjuvanta terapija ir sagatavošanas posms turpmākai primārai ārstēšanai, tas palīdz samazināt audzēja lielumu, sekmēt turpmāko ķirurģisko iejaukšanos īstenošanu vai uzlabot staru terapijas rezultātu.

Adjuvanta terapijas efektivitāte

Lai novērtētu adjuvanta terapijas efektivitāti, ir nepieciešams veikt vispārēju bioķīmisko asins analīzi vismaz divas reizes mēnesī, kas satur datus par hemoglobīnu, hematokrītu, nieru darbību un aknām.

Adjuvantu terapijas efektivitāti novēro šādos vēža veidos:

  • plaušu vēzis;
  • akūta limfoblastiska leikēmija;
  • kolorektālais ļaundabīgais process;
  • medulloblastoma.

Pastāv slimību veidi, kuros adjuvanta terapijas izmantošana nepalīdz. Šie vēža veidi ietver nieru šūnu karcinomu (I, II, III posmi).

Adjuvanta terapijas priekšrocības

Ar saprātīgu piemērošanu jūs varat novērtēt šīs metodes efektivitāti. Tātad, adjuvants:

  • palielina pacienta dzīves ilgumu;
  • samazinās slimības atkārtošanās biežums un palielinās bezprecedenta slimības gaita.