Sanktpēterburgā atklāja pirmo Krievijas pētījumu kompleksu par narkotiku izveidi gēnu terapijai

Veselības ministrs Veronika Skvortsova sacīja, ka BIOCAD ir līderis inovatīvu zāļu zinātniskajā attīstībā Krievijā.

2016. gada 17. jūnijā notika pirmā Krievijas pētniecības kompleksa (RD) atklāšana par novatorisku uzlabotas terapijas zāļu, tā saukto LPPT, attīstību. Šodien pasaulē ir tikai 13 šīs klases zāles. Tā ir jauna tendence mūsdienu medicīnā - gēnu un šūnu terapijas zāles, kas var izārstēt slimības, kuras iepriekš nevarēja ārstēt ar terapiju. Starp tiem: iedzimtas ģenētiskās patoloģijas, vēža pēdējie posmi un daudzi citi.

Biotehnoloģijas kompānija BIOCAD jau ir ieguldījusi vairāk nekā 100 miljonus rubļu jauna zinātniskā kompleksa - progresīvas pētniecības nodaļas - izveidē. Atklāšanu veica Krievijas Federācijas veselības ministrs Veronika Skvortsova, Krievijas Federācijas rūpniecības un tirdzniecības ministra vietnieks Sergejs Tsyb un BIOCAD ģenerāldirektors Dmitrijs Morozovs.

Atverot valsts pirmo zinātnisko kompleksu uzlabotas terapijas zāļu attīstībai, Krievijas Federācijas Veselības ministrs Veronika Skvortsova sacīja, ka šodien BIOCAD nepārprotami ir līderis inovatīvu zāļu zinātniskajā attīstībā Krievijā. Tā ir Krievijas biotehnoloģijas lokomotīve.

„Visas mūsdienīgāko farmaceitisko vielu novatoriskākās jomas, kas ļauj mums pāriet uz personalizētu farmakogenētiku, mērķtiecīgu narkotiku piegādi, neietekmējot visu ķermeni - tas viss jau ir kļuvis par realitāti,” teica ministrs. - Un šajā ziņā BIOCAD laboratorija ir viena no galvenajām mūsu valstī. Tā ieņem vadošo pozīciju Krievijā, izstrādājot un ražojot zāles sarežģītāko slimību ārstēšanai. Uzņēmuma pētniecības centrs ir viens no spēcīgākajiem valstī, arī uz tā cilvēkresursu rēķina. Biotehnoloģijas kompānijas BIOCAD pirmās divas novatoriskas zāles vēža un autoimūnu slimību ārstēšanai jau ir reģistrētas un klīniskās izpētes stadijā. "

Uzlaboto studiju departaments ietver trīs mūsdienīgas starptautiskās laboratorijas - molekulārās ģenētikas, gēnu terapijas un citoloģijas. Tās aizņem 400 kv.m. metri pie "Neudorfas" īpašās ekonomiskās zonas "Sanktpēterburga". Nodaļu vada Aleksandrs Karabelskis, kurš iepriekš vadīja biotehnoloģijas kompānijas BIOCAD molekulārās ģenētikas laboratoriju.

„Laboratoriju izveides mērķis ir nodrošināt iespējas turpmākās medicīnas attīstībai mūsu valstī,” komentē Biotehnoloģijas kompānijas BIOCAD ģenerāldirektors Dmitrijs Morozovs. - Nākotnes zāles ir vērstas ne tikai uz slimības ārstēšanu, tā simptomiem, bet arī uz ķermeņa profilaktisko aizsardzību, primāro defektu korekciju gēna līmenī. Uzlabotas terapijas sagatavošana - nelineārs lēciens farmācijas kā zinātnes un prakses attīstībā. Krievijai - valstij, kurai ir spēcīgs zinātnes mantojums - vienkārši ir jābūt vadošajām farmācijas valstīm. Mūsu uzņēmums saņem ievērojamu valsts atbalstu, jo īpaši Krievijas Federācijas Rūpniecības un tirdzniecības ministrijas subsīdiju veidā klīnisko pētījumu veikšanai un ražošanas organizēšanai, kā arī nākamās klases produktu izstrādi. ”

LPPT grupā ietilpst divu veidu narkotikas: pirmās ir balstītas uz cilvēka gēnu apzinātu manipulāciju, otrais - uz dzīvo šūnu modifikāciju, līdz to īpašību radīšanai, kas nav noteiktas dabā. Mūsdienās zinātnieku aprindās LPPT popularitāte aug ļoti strauji, kā tas notika ar antivielām 90. gadu beigās - 2000. gadu sākumā. Pēdējo gadu laikā ar CAR-T šūnu terapiju pamatoto zāļu klīnisko pētījumu skaits ir četrkāršojies!

Lielākā daļa Big Pharma kompāniju (kā to sauc par pasaules farmācijas militārajiem) aktīvi attīsta LPPT veidošanas virzienu, galvenokārt pateicoties sadarbībai ar vadošajām specializētajām akadēmiskajām iestādēm, kas nodarbojas ar gēnu un šūnu terapijas produktiem. Līdz šim tikai dažas valstis pasaulē attīstās šajā jomā - ASV, Lielbritānijā, Francijā, Vācijā, Spānijā, Itālijā, Austrālijā. Tagad, pēc uzņēmuma BIOCAD pētniecības nodaļas atvēršanas, Krievija pievienosies šim sarakstam.

BIOCAD jau vairāk nekā 10 gadus izstrādā šīs vielas narkotikas. Uzņēmumam ir milzīga pieredze gēnu un šūnu inženierijas jomā, kas ir lielākais RD centrs Krievijā, viena no lielākajām skaitļošanas iekārtām valstī un jaunākās tehnoloģijas bioinformātikas jomā. BIOCAD bija pirmā ne tikai Krievijā, bet arī Austrumeiropā, lai izveidotu kompleksas bioloģiskas narkotikas, kuru pamatā ir monoklonālās antivielas, un tas bija pirmais Krievijā, lai izstrādātu viedo tehnoloģiju platformu, kas apvieno datormodelēšanu un mūsdienīgus de novo gēnu sintēzes principus.

“Nākamajos divos gados mums ir jāizstrādā divi LTPT produkti pirms dzīvnieku testēšanas stadijas in vivo. Abi no tiem ir piloti, kas vajadzīgi, lai ātri sāktu virzību. Turklāt, ņemot vērā procesa sarežģītību, es domāju, ka tas izrādīsies divas vai trīs zāles gadā. Bet tas ir tikai līdz izmēģinājumu ar dzīvniekiem posmam, ”saka Aleksandrs Karabelskis, progresīvo pētījumu vadītājs. - Mēs ceram izveidot platformu desmitiem zāļu LPPT attīstībai. Pirmkārt, tas ir CAR-T šūnu terapijas darbības jomas paplašinājums cietu audzēju ārstēšanai. Modificējot cilvēka šūnas ar rekombinētiem vektoriem, kuru pamatā ir vīrusu daļiņas. Mēs bloķēsim audzēja šūnu spēju nomākt imunitāti un nodrošināt efektīvu un mērķtiecīgu visu audzēja šūnu iznīcināšanu ar CAR-T šūnām. Otrkārt, tā ir iedzimtu slimību, piemēram, hemofilijas, ārstēšana, kas šodien tiek uzskatīta par neārstējamu. Ar gēnu terapijas metožu palīdzību īpašas vīrusu daļiņas nodrošina precīzu terapeitiskā gēna piegādi aknu, acu, muskuļu šūnu un imūnsistēmu šūnām, lai ārstētu visplašāko slimību klāstu.

Gēnu un šūnu terapiju Kazanā

KFU plāno ieviest attīstītās gēnu un šūnu terapijas metodes valsts līmenī

Natalia Doroshkevich
Medicīnas un bioloģijas fundamentālais institūts
89503297172 [email protected]

Publicēts tīmekļa vietnē Press-release.ru

Seminārs notika republikāņu klīniskās slimnīcas teritorijā, kurā piedalījās Fizikas un medicīnas zinātņu institūta, Kazaņas Valsts universitātes, universitātes klīnikas ārstu un RCH pētnieki.

Sanāksmes iemesls bija nepieciešamība apkopot kopīgā eksperimentālā darba rezultātus diezgan ilgu laiku - no 2010. līdz 2016. gadam.

Jāatzīmē, ka KFU-RKB ilgtermiņa sadarbība, saskaņā ar klīniku, kas iepazīstināja ar KFU zinātnieku izstrādātās tehnoloģijas pielietošanas rezultātiem klīnikā, liecina, ka desmitiem cilvēku ir palīdzējuši tikt galā ar īpaši sarežģītām slimību izpausmēm, kas prasa stimulēt reģeneratīvos procesus organismā - ar perifērisko nervu pēctraumatiskajiem defektiem, perifēro artēriju slimības, post-traumatiski un deģeneratīvi-distrofiski kaulu bojājumi un lielas apakšējo ekstremitāšu locītavas.

Kazaņas Federālās universitātes Medicīnas un bioloģijas institūta direktors Andrejs Kiyasovs, runājot ar saviem kolēģiem, atgādināja, kā tas viss sākās - 2007. gadā tika uzsākta republikas programma šūnu tehnoloģiju attīstībai Tadžikistānas Republikā. Toreiz RSC sāka veikt eksperimentālus pētījumus par asins šūnu lietošanas drošību un efektivitāti aknu fibrozes un apakšējo ekstremitāšu artēriju slimību ārstēšanai.

Programma tika izstrādāta, iesaistot traumatologus un mikrosirurgus.

Pašlaik ģenētisko šūnu tehnoloģiju attīstība, kas stimulē reģenerācijas procesus organismā, tiek veikta, pamatojoties uz Kazaņas Federālās universitātes Farmācijas universitātes Medicīnas un bioloģijas institūtu un Farmācijas pētījumu centru, kas izveidots narkotiku izstrādei un testēšanai Federālās programmas FTP-2020 ietvaros.

REC Pharmaceuticals sastāvā ietilpst vairākas bāzes un atnešanās - medicīniskā ķīmija, izpētes pētījumi, preklīniskie pētījumi, klīniskie pētījumi, laboratorijas dzīvnieku uzturēšanas telpas utt.

Kā zināms, gan institūta, gan farmaceitiskās nozares REC, universitātes klīnika ir iekļauta universitātes stratēģiskās akadēmiskās vienības „Translational 7P Medicine” struktūrā, kuras mērķis ir nodot zinātniskās darbības rezultātus klīnikai, tā saukto stratēģiju „no laboratorijas galda līdz pacienta gultai”. Tiek pieņemts, ka universitātes klīnikā pacientiem būs pieejama gēnu terapija.

Turklāt, stājoties spēkā jaunajam likumam par šūnu tehnoloģijām, KFU gatavojas pilnībā apliecināt visus inovatīvos produktus saskaņā ar jaunajiem tiesību aktiem.

Jo īpaši, ul. Volkova, 18 gadi, kur šūnu tehnoloģiju centrs, biobank un MFM KFU klīniskā diagnostikas laboratorija.

Svarīgi atzīmēt, ka KFU tiek veikti pētījumi universitātes vietējās ētikas komitejas atļaujas un RSC veikto zinātnisko tēmu ietvaros, ko finansē Tadžikistānas Republikas Veselības ministrija.

Šo gadu laikā KFU ieguva nozīmīgus zinātniskus rezultātus, kas saņēma apstiprinājumu par efektivitāti klīniskā vidē. Visi tie tika savlaicīgi iekļauti universitātes tīmekļa vietnē:

  • KFU zinātnieki ieteica izmantot kombinētās gēnu šūnu metodes muguras smadzeņu traumu ārstēšanai;
  • KFU zinātnieki ir veiksmīgi izmantojuši divu gēnu kombināciju muguras smadzeņu traumu ārstēšanā;
  • KFU tiek veidots pirmais Krievijas gēnu preparātu izmēģinājuma produkts;
  • KFU zinātnieki ieguva pozitīvus rezultātus išēmijas un perifēro nervu traumu ārstēšanā;
  • KFU zinātnieki ir spēruši soli uzvaru pār neiromuskulārajām slimībām;
  • KFU zinātnieku radītā pseudoartrozes gēnu terapija tika veiksmīgi pārbaudīta klīnikā.

Plašāka informācija par gēnu un šūnu terapijas būtību, kāda veida darbs KFU ir paveikts, kādas ir globālās tendences šajā jomā, IFMB KFU NFI ģenētisko un šūnu tehnoloģiju vadītājam teica Tatarstānas Republikas Zinātņu akadēmijas atbilstošo locekli Albert Rizvanov savā ziņojumā. Lai iegūtu detalizētu priekšstatu par šo jautājumu, mēs to darām:

- Gēnu terapija ir metožu kopums, ko izmanto, lai veiktu šūnu ģenētiskā aparāta virziena izmaiņas, kas var rasties gan mutāciju labošanai, piemēram, iedzimtu slimību ārstēšanai, tā principā citu slimību ārstēšanai. Piemēram, tas, ko mēs darām RSC, pirmkārt, ir uzdevums palielināt reģenerācijas līmeni. Un tā vietā, lai labotu dažus defektus, mēs, gluži otrādi, ieviešim viena vai cita gēna papildu funkciju, kas ir atbildīga, piemēram, par augšanas faktoru sintēzi, kas noved pie angiogēzes stimulēšanas (jaunu asinsvadu veidošanās procesā orgānā vai audos) un neiroprotekcijas.

Šodien pasaules tirgū ir reģistrētas četras klīniskai lietošanai apstiprinātas ģenētiskās zāles, bet otra - reģistrācijas pēdējā posmā.

Pirmie divi medikamenti - ķīniešu izcelsmes - onkolītiskie adenovīrusi, kuru mērķis ir ārstēt galvas un kakla audzējus

2011. gadā tika reģistrēta krievu narkotika - trešā pasaulē, pirmā savā klasē Eiropā, balstoties uz plazmīdas DNS, kas izpauž asinsvadu augšanas faktoru apakšējo ekstremitāšu ārstēšanai. Vēl viena narkotika bija salīdzinoši nesen reģistrēta ES - viena no iedzimtajām metaboliskajām slimībām.

Vēl viena pretvēža zāles pašlaik tiek reģistrētas Amerikas Savienotajās Valstīs.

Mums ir reāla iespēja uzsākt globālo konkurenci pasaules tirgū un mēģināt ieviest mūsu gēnu terapijas tehnoloģijas klīniskajā praksē.

Kopumā gēnu terapiju var iedalīt divos veidos. Tas ir vienkārši, ja ģenētiskā konstrukcija tiek ievadīta tieši pacienta ķermenī. Tāpat kā šūnu mediēta gēnu terapija vai gēnu šūnu terapija, kad pacienta vai donora šūnas allogēnās transplantācijas laikā ir ģenētiski modificētas, lai dotu tām papildu īpašības - vai nu tas ir mutācijas korekcija, vai terapeitisko gēnu pārprodukcija. Konstrukcija tiek ievadīta pacienta organismā jau gēnu šūnu preparāta veidā.

Gēnu terapiju var iedalīt divās galvenajās pieejās - vīrusu un ne-vīrusu dabā. Tie atšķiras viens no otra, pirmkārt, efektivitātes un drošības līdzsvarā. Vīrusu terapijai ir augsta efektivitāte, bet šobrīd tam ir drošības jautājumi. Ne-vīrusu terapija ir salīdzinoši droša, patlaban nav publikāciju, kurās būtu redzamas jebkādas blakusparādības. Tomēr ne-vīrusu terapijas efektivitāte ir zemāka.

Retrovīrusu lietošana ir viens no veidiem, kā ievadīt ģenētisko materiālu pacienta ķermenī. Mēs zinām, ka vīrusi desmitiem miljonu gadu laikā attīstījās kopā ar eukariotēm, izstrādājot ideālu mehānismu ģenētiskā materiāla iekļūšanai un ievadīšanai šūnā. Nu, pasaules zinātnieki ir iemācījušies izmantot vīrusus, lai piegādātu gēnu, kas nepieciešams, lai nodrošinātu terapeitisku efektu. Trūkums ir tas, ka šajā gadījumā pastāv starpkultūru mutagēzes risks, un tas savukārt nozīmē, ka pastāv onkoloģiskās transformācijas draudi. Tādējādi, neskatoties uz visām priekšrocībām, ko sniedz šī metode augstas efektivitātes nodrošināšanai organismā, ilgtermiņa transgēna ekspresija un spēja pārvadāt pietiekami lielu ieliktni ar lielu ģenētiskās informācijas daudzumu, integrācija genomā ir nopietns negatīvs faktors, jo tas veicina onkoloģiskās drošības problēmu.

Ir problēmas ar adenovīrusu lietošanu. Tas ir cita veida vīruss. Tā nodrošina arī efektīvu piegādi, vidēja termiņa izteiksmi, tomēr pirmajām adenovīrusu paaudzēm bija problēmas, kas saistītas ar imunogenitāti un var izraisīt nevēlamas imūnās blakusparādības. Lai gan ir jāsaka, ka mūsdienu attīstībā šīs problēmas pakāpeniski izzūd fonā.

Daži no ne-vīrusu gēnu terapijas veidiem ir baktēriju šūnu plazmīdas, tas ir, nelielas DNS molekulas, baktēriju šūnu ekstrakromosomu ģenētiskie elementi, un ir divslāņu gredzenu molekulas.

Viena no mūsu pētījumā izmantotajām konstrukcijām: izmantojot molekulārās šķēres, tiek sagriezts gredzenveida plazmīds, un dažas no tās daļām aizvieto ar mums interesējošiem gēniem. Mūsu gadījumā uzmanība tiek pievērsta proangiogēniem augšanas faktoriem, kā arī neiroprotektīvai, neirotrofiskai, atbalstošai axon izdzīvošanai.

Galvenā dizaina priekšrocība ir imunogenitātes trūkums, integrācija genomā. Turklāt tie ir nekaitīgi. Ir svarīgi teikt, ka transgēna īstermiņa izteiksmi var uzskatīt gan par plus, gan mīnus. No reģeneratīvās medicīnas viedokļa ir pilnīgi iespējams, ka tas ir plus. Nav nepieciešams pastāvīgi stimulēt asinsvadu augšanu, tas ir nepieciešams tikai laikā, kad nepieciešams sākt reģenerācijas procesu, tad šis process apstājas, ķermeņa dabiskā spēja atjaunoties, nonāk cīņā. Ja narkotiku lietošanas jomā mums ir pastāvīga angiogenēze, tas neradīs neko labu.

Šķietama problēma ir zema gēnu pārneses vai transfekcijas efektivitāte šūnā. Cik daudz gēnu kopiju mēs varam piegādāt? Ir svarīgi, lai pat nelieliem daudzumiem, bet piegādāti mērķim, varētu būt pietiekama terapeitiskā iedarbība, palīdzot dabiskiem reģenerācijas procesiem organismā.

Vēl viena reģeneratīvās medicīnas joma ir šūnu terapija - cilvēka šūnu transplantācija, gan autologa (izmantojot pacienta šūnas), gan allogēno - no donora -, lai ārstētu dažādas patoloģijas. Un, protams, cilmes šūnu transplantācija ir viena no strauji augošajām jomām. Klīnikā visbiežāk izmantotie cilmes šūnu veidi ir mezenhimāls. Tos var iegūt kaulu smadzenēs, taukaudos, placentā, nabassaites. Arī asinsrades cilmes šūnas. Vēl viens veids ir inducētas pluripotentas cilmes šūnas, kam piemīt līdzīgas, ja vien nemaz nav identiskas, embriju cilmes šūnām. Tos nevar tieši pielietot, bet tā kā tie ir pluripotenti, ti, tie spēj diferencēt gandrīz visos virzienos, tie rada praktiski jebkuru ķermeņa šūnu, un no tiem, kā no sagatavēm, jūs varat iegūt šūnu materiālu turpmākai klīniskai lietošanai.

Mūsu praksē mēs lietojam šūnas no taukaudu stromas-asinsvadu frakcijas, kas bagātas ar mezenhimālām cilmes šūnām, fibroblastiem, endotēlija šūnu prekursoriem un dažādām imūnām šūnām, kurām cita starpā ir pretiekaisuma efekts. Frakcija ir bagāta ar šūnām, kas var stimulēt angiogenēzi, tās pašas var piedalīties jaunu kapilāru un asinsvadu veidošanā, izdalīt dažādus augšanas faktorus, kas ietver neirotrofisku, neirotrofisku iedarbību. Viena no pielietošanas metodēm ir izolācija no taukaudiem, kas sajaukts ar taukaudiem. Tas viss kopā pēc transplantācijas ir daudz sliktāks nekā resorbācija aktīvo vaskularizācijas procesu dēļ. Kosmētikas procedūrām šī pieeja ir efektīva. Frakciju var izmantot arī dažādos klīniskos lietojumos.

Seminārā iesniegto dokumentu saraksts:

  1. Kazaņas Federālās universitātes un Republikāņu klīniskās klīniskās slimnīcas kopīgo pētījumu un praktiskā darba ieviešanas pieredze klīniskajā praksē „no laboratorijas uz klīniku”, attīstības perspektīvas. Runātājs: Bioloģijas doktors, profesors Rizvanov A.A.;
  2. Gēnu un šūnu tehnoloģijas perifēro nervu reģenerācijā. Eksperimentālais modelis Runātāji: Ph.D. Masgutov R.F., Ph.D. Masgutova G.A.;
  3. Gēnu aktivizēts kaulu transplantāts kaulu audu reģenerācijā. Eksperimentālais modelis Runātājs: Zhuravleva M.N.;
  4. Jaunas terapeitiskās formas kolagēns un tā atvasinājumi audu reģenerācijai. Runātājs: Ph.D. Abdullins T.I.;
  5. Jaunu ārstēšanas metožu izstrāde pacientiem ar perifērisko nervu posttraumatiskiem defektiem un brachiālā pinuma bojājumiem. Runātājs: Dr. med., Prof. Dievi A.A.;
  6. Jaunu kombinētu ārstēšanas metožu izstrāde pacientiem ar ekstremitāšu kombinētiem ievainojumiem. Runātājs: Ph.D. Mullins R.I.;
  7. Pacientu ar perifēro artēriju slimību ārstēšanas uzlabošana, pamatojoties uz tiešu gēnu terapiju. Runātāji: Ph.D. Maksimov AV, Ph.D. M.V. Plotņikovs;
  8. Ārstēšanas metožu uzlabošana pacientiem ar kaulu traumatoloģiskiem un deģeneratīviem-distrofiskiem bojājumiem un lielām apakšējo ekstremitāšu locītavām. Runātājs: Ph.D. Masgutov R.F.

Ievads gēnu terapijā

K.S. Kelly
Ārstēšana ar hemofiliju. Monogrāfiju sērija. №17. Pasaules Hemofilijas federācija, 1999. gads, pārskatīts un pārskatīts 2000. gada izdevums.
Šis raksts sākotnēji tika publicēts Kelly Communications izdevumā PEN.
Korekcijas un izdrukas tiek veiktas ar autora atļauju.

Aktīva izpēte, ko veic hemofiliskā kopiena jomās, kas saistītas ar asins pagatavojumiem un to drošību, sniedz visaptverošu informāciju par šiem jautājumiem. Taču problēmas, kas saistītas ar gēnu terapiju, nav tik rūpīgi izpētītas. Gēnu terapija nav viegli saprotama, bet galu galā tā būtiski ietekmē mūsu dzīvi. Un, tāpat kā citos jautājumos par hemofilijas ārstēšanu, viedokļi par tās priekšrocībām un trūkumiem ir neizbēgami sadalīti, īpaši gēnu terapijas sākumposmā.
Ja pētniecība turpināsies pašreizējā tempā, iespējams, ka tuvākajā nākotnē varēsim izvēlēties gēnu terapiju. Mēs spēsim atrisināt daudzus sarežģītus jautājumus un pēc tam apsvērt gēnu terapiju mums un mūsu bērniem. Lai pieņemtu vislabāko lēmumu, mums ir nepieciešama vismaz pamatzināšanas par gēnu terapiju.
Papildus pamatzināšanas mums ir jāapzinās dažādas gēnu terapijas programmas, kas tiek izstrādātas, un galvenie šķēršļi to īstenošanai. Visbeidzot, mums ir jāmeklē pētījumi gēnu terapijas jomā un to ietekme uz hemofiliju, un jāmācās aplūkot terapijas attīstību no kritiskā viedokļa.


Gēnu terapijas pamatprincipi

Hemofilijas ārstēšana ar gēnu terapiju ietver pacienta ģenētisko defektu korekciju, ievietojot normāli funkcionējošus gēnus savās šūnās. Normāli gēni, kas ir atbildīgi par VIII un IX faktora ražošanu, jāievada pietiekamā skaitā šūnu, lai pacienta ķermenis saglabātu nepieciešamo faktoru līmeni, t.i., lai izārstētu viņu no hemofilijas.
Gēnu terapija nav jauns risinājums, zinātnieki domāja par gēnu terapijas iespējām pirms 30 gadiem, bet tajā laikā bija daudz tehnisku šķēršļu nopietna šā jautājuma izpētei. Daži no šiem šķēršļiem ir pārvarēti, citi paliek kopā ar jaunajām problēmām, kas radušās.
Sākotnēji zinātniekiem bija jāizprot, kā labāk atdalīt gēnu no vienas šūnas un ievietot to citā. Šo problēmu ir atrisinājušas daudzas kompānijas un pētniecības laboratorijas, kas izstrādā rekombinantās zāles, piemēram, insulīnu, augšanas hormonus, interferonu un VIII faktoru; un zinātnieki, kas veic fundamentālos pētījumus gēnu inženierijas jomā. Pēdējo 30 gadu laikā ir izstrādātas metodes gēnu iegūšanai un ievietošanai šūnā tādā mērā, ka tagad šo operāciju var veikt universitāšu laboratorijās un pat dažās vidusskolās.
Lai gan gēnu pārneses tehnoloģijas pamati ir viegli izpildāmi, gēnu terapijas veiksmīgai lietošanai ir vajadzīgs daudz vairāk, nekā norādīts 1. tabulā, un tam ir daži īpaši nepieciešami nosacījumi:
1) pārraidītais gēns jānovieto šūnā, kurā tas efektīvi darbosies. Dažas slimības, piemēram, cistiskā fibroze, prasa, lai gēns tiktu ievietots plaušu audos. Hemofilijas gadījumā gēns jānovieto šūnās, kas nodrošina asinsrites sistēmas VIII vai IX faktoru.
2) Pēc pārcelšanas gēns ilgstoši, ideāli, pastāvīgi darbosies šūnā. Jebkurai šūnai ar jaunu gēnu, ko sauc par adoptējošām šūnām, ir jāturpina ilgstoši izdzīvot, vai arī tām ir jānokārto gēns nākamajām paaudžu šūnām. Mērķis nav izpildīts, ja šūnā transplantētais gēns mirst īsā laika periodā.
3) Nesen nosūtītais gēns, ko sauc par transgēnu, ir pareizi jāizsaka, tas ir, tam ir jāsagatavo pietiekams daudzums faktora, kas nodrošina pietiekamu asins recēšanu.
4) Gēnu pārnešana nedrīkst kaitēt normālai DNS. Ja gēns ir nepareizi ievadīts DNS, var tikt pārkāpti citi gēni, vai arī parasti var ierosināt "klusus" gēnus, kas var izraisīt vēža attīstību un citas patoloģiskas šūnu izmaiņas. Mērķis ir pievienot jaunu spēju (radīt faktoru), nemainot citas šūnas funkcijas.
5) Gēnu pārnešana nedrīkst izraisīt imūnreakciju, kas ierobežo gēna efektivitāti, novērš turpmāku ārstēšanu vai rada nopietnas blakusparādības.
6) Pārnešanas procesam jābūt vienādam visiem pacientiem ar hemofiliju, tas ir salīdzinoši viegli lietojams un efektīvs visiem.

1. tabula.
Veiksmīgai gēnu terapijai

Šie nepieciešamie nosacījumi veiksmīgai hemofilijas gēnu terapijai ir balstīti uz diviem galvenajiem medicīniskajiem noteikumiem: drošību un efektivitāti. Drošība nav kaitējums pacienta veselībai; efektivitāte nozīmē, ka pacienta asinis koagulējas efektīvi. Praksē panākumi ir atkarīgi arī no iespējamības un pieejamības. Vai jūs varat atļauties izmantot gēnu terapiju, un vai tā būs pieejama visiem, kam tā nepieciešama?


Ārstēšana ar parasto injekciju?
Divi gēnu terapijas veidi

Visas gēnu terapijas programmas var iedalīt divos veidos: tie, kuros gēnu pārnešana notiek pacienta iekšienē (in vivo) un kur gēnu pārnešana notiek ārpus pacienta (ex vivo).
In vivo terapija balstās uz šūnu spēju absorbēt DNS. Pētnieki cer iepakot normāli funkcionējošu gēnu tādā veidā, ka tas ļaus šūnai to viegli pieņemt, ļaujot gēnu pārnesei, iespējams, ar parasto injekciju.
Kad ex vivo pārvietošana, parasti funkcionējošs gēns vispirms tiks pārnests uz šūnu laboratorijā. Pēc tam pacienti var ievadīt šūnas ar tikko nodotu gēnu. Tādējādi būs iespējams izmantot pacienta pašas šūnas.
Kura pieeja ir labāka? Abām ir savas priekšrocības un trūkumi. In vivo metodes priekšrocība ir tā, ka tā prasa salīdzinoši nelielas laboratorijas manipulācijas, un to var izmantot plašā diapazonā. Ja tiek konstatēta veiksmīga metode, gēnu nogādāšana vēlamajai pacienta šūnai, pārnesot in vivo, varētu nozīmēt vienkāršu. Gluži pretēji, Ex vivo pārraidei nepieciešams vairāk „ķirurģisku” darbu, jo īpaši šūnu noņemšana un reversā implantācija. Tas prasa arī vairāk laboratorijas darbu: lai veiktu gēnu transplantāciju, vispirms jāpārbauda šūnu augšana un attīstība, kas pakļauta transfekcijai, un jāanalizē pirms transplantācijas iegūtie dati. Ex vivo terapijai nepieciešama personalizētāka pieeja, bet “in vivio” var veikt „masveida ražošanā”. No uzņēmējdarbības viedokļa parasti ir vēlams izstrādāt programmu vai procesu, kuram nav nepieciešama atkļūdošana katru reizi; daudzi uzņēmumi dod priekšroku in vivo pieejai.

Taču ex vivo metodē ir potenciālas priekšrocības. Gēnu ievadīšanu laboratorijās var veikt, izmantojot vienkāršas fiziskās metodes, nevis in vivo. Viena no šīm metodēm, elektroporācija, šķērso elektrisko strāvu caur šūnām, atverot to ārējās sienas un ļauj iekļūt DNS. Pēc tam var izolēt, pavairot laboratorijā atsevišķas šūnas vai klonus ar visatbilstošākajām īpašībām; un atkārtoti implantē pacientam. Lai gan šī metode ir darbietilpīgāka nekā in vivo pārraide, tā ir daudz drošāka un vieglāk kontrolējama.

Tomēr daudzi eksperti ir noraizējušies par to, ka ex vivo metodes ir pārāk apgrūtinošas vai nevar radīt pietiekami daudz šūnu, kas nepieciešamas, lai nodrošinātu normālu faktora līmeni asinīs. Jā, un nesenie pētījumi liecina par labu in vivo pārnešanai. Ja pacients nākotnē izmantos in vivo pārraidi, kā tas darbosies? Kāda veida injekcijas var uzņemt jaunu gēnu?


Vīrusi var būt noderīgi: in vivo pārraide

Jauna gēna ieviešana rada zināmas grūtības; DNS, materiāls, no kura tiek iegūti gēni, nevar vienkārši norīt kā tablete vai pat ievadīts asinīs. Neaizsargāts DNS ķermenī, iespējams, vienkārši sabrūk, un atlikušo DNS daudzumu nevar efektīvi atpazīt un absorbēt šūnas. Neaizsargātajai DNS, kurai ir norādījumi par normālu asins koagulāciju, ir nepieciešams vektors, kas transportē vēlamās pacienta ķermeņa šūnas. Visbiežāk izplatītie gēnu pārraides vektori ir vīrusi.

Kāpēc ir vīrusi? Vīrusi var būt kaitīgi, pat nāvīgi. Bet vīrusi ir labi kandidāti vektora lomai, jo tie ir strukturāli vienkārši, parasti sastāv no nelielām DNS, RNS un vairāku proteīnu daļām. Viņi arī ir diezgan vienkārši iemācījušies, var tikt pārmantoti, un tiem ir dabiska tendence piesaistīties dažiem šūnu veidiem un pārnest to DNS šajās šūnās.

Tomēr, pirms tiek izmantots vīrusu vektors, tas ir pilnībā jāpārbauda, ​​lai izvairītos no nevēlamām blakusparādībām. Dažus vektorus, kas izolēti no celmiem, uzskata par drošiem. Bet citi ir iegūti no potenciāli bīstamiem vīrusiem, ieskaitot HIV. Pētniekiem jāievēro skaidrs ceļš starp mainīga vīrusa, kas var efektīvi piegādāt gēnu vajadzīgajā šūnā, izvairoties no jebkāda kaitējuma, ko dara pats vīrusu vektors. Taču drošībai jābūt īpaši svarīgai; Potenciāli kaitīgi vīrusi, kas tiek uzskatīti par vektora lomu, parasti tiek modificēti un ievesti drošā stāvoklī, saglabājot spēju pārnest DNS vēlamajā šūnā.

Dažādu veidu vīrusu vektoriem ir priekšrocības un trūkumi. Līdz šim zinātnieki nav vienojušies par to, kāda veida vektors ir labākais hemofilijas gēnu terapijai. Ja in vivo gēnu terapijas metode kļūst par hemofilijas ārstēšanas metodi, ideālā vektora attīstība būs viens no galvenajiem uzdevumiem.

Tiek pētītas arī citas in vivo metodes, kurās neizmanto vīrusu vektorus. Daži pētnieki cenšas pievienot DNS lipīdu membrānas iekšpusē, lai pasargātu to no iznīcināšanas līdz brīdim, kad to pieņem šūnas. Šī pieeja satur mazāku risku nekā vīrusu vektori, bet, iespējams, arī ir mazāk efektīva, un laika gaitā var zaudēt jaunu DNS. Vēl viena pētāmā pieeja ir apvienot gēnu ar citu sastāvdaļu, piemēram, proteīnu, kas arī spēj saistīties ar dažām šūnām. Šie ne-vīrusu vektori varbūt ir mazāk bīstami nekā vīrusi, bet pašlaik nedarbojas tik efektīvi.

Vīrusu vai ne-vīrusu vektora izmantošana, cik ilgi jaunizveidotais gēns dzīvos organismā? Cik ilgi šī ārstēšana ilgs?

Cik ilgi Jūs varat izārstēt pacientu ar hemofiliju?

Līdz šim gēnu terapijas programmu „panākumi” joprojām ir īslaicīgi; Suns ar hemofiliju tika "izārstēts" uz 30 dienām, un pēc tam simptomi atgriezās. Ar personu, kas tiks izārstēta „gadiem” vai uz visiem laikiem, neizbēgami notiks 2 lietas:
1) nodotajam gēnam jāpaliek stabilam un funkcionē šūnā;
2) pašām šūnām jāturpina darboties.
Tas, vai gēns iesakņojas šūnā pēc pārraides, būs atkarīgs no izmantotā vektora; Daži vektori var ievietot savu DNS, kas nozīmē, ka pārnestā DNS kļūst fiziski saistīta ar pacienta DNS. Tas var veicināt ilgtermiņa stabilitāti, jo pārsūtītais gēns tiks kopēts, kad kopē šūnas DNS. Citi vektori nepievieno pārnesto DNS uz pacienta šūnas DNS.
Tādēļ, ja šūnas parasti tiek sadalītas, pārnestā DNS ar koriģētām asins recēšanas funkcijām var nebūt reproducēta. Šajā gadījumā pacienta ar hemofiliju šūnas zaudē spēju koagulēties. Tomēr pat ar šo neintegrēto vektoru DNS var novērst slimību daudzus mēnešus vai pat gadus, ko var uzskatīt par īstermiņa ārstēšanu. Šādas īstermiņa sekas var būt vēl labākas, jo vienlaikus arī jebkādas negatīvas blakusparādības ir īslaicīgas.
Pirmkārt, pašai šūnai ir jāpaliek veseliem. Daudzas cilvēka ķermeņa šūnas nedzīvo ilgi, pastāvīgi mirst, kad tiek radītas jaunas šūnas. Lai gan dažas no strauji sadalošajām šūnām viegli apvienojas ar jaunu gēnu, tās nav piemērotas ilgstošai gēnu terapijai, ja gēns netiek pārnests uz jaunu šūnu paaudzi. Viens no veidiem ir radīt normāli funkcionējošu gēnu šūnās ar ilgu kalpošanas laiku, piemēram, muskuļu vai aknu šūnām. Bet pat šīs šūnas var zaudēt ievadīto gēnu, kā rezultātā pakāpeniski samazinās asins koagulācija.
Ilgstošu izārstēšanu var panākt, ja atrodat "pareizo" šūnu, bet tas prasa vairākas briesmas, kas jāpārvar.

Gēnu terapijas draudi

Visbūtiskākais gēnu terapijas risks ir tas, ka vīrusu vektori darbosies kā vīrusi, saglabājot vai atjaunojot to spēju izraisīt infekcijas. Par laimi, lielākā daļa pētāmo vīrusu vektoru neizraisa cilvēku slimības vai gēnu inženierija to padarīja nekaitīgu.
Otrs, sarežģītāks risks ir risks, ka gēnu terapija stimulē cilvēka imūnsistēmu, lai samazinātu terapijas efektivitāti, vai arī apgrūtināt terapijas veikšanu nākotnē. Mūsu imūnsistēma kļūst efektīvāka pret ārzemju olbaltumvielām un DNS, kad tā nonāk otrajā vai trešajā reizē. Iedomājieties, kā darbojas vakcīnas: primārā administrācija mūs pakļauj, piemēram, poliomielīta vīrusa iedarbībai, un pielāgo mūsu imūnsistēmu, lai cīnītos pret šo vīrusu, ja tā nonāk mūsu asinīs nākotnē. Tāpat dažu cilvēku, kam ir hemofilija, imūnsistēma veido faktoru inhibitorus. Pēc ārstēšanas ar faktoru, kas ir svešs daudziem pacientiem, smaga hemofilija "A", organisms pielāgojas, lai noraidītu faktoru, kad tas atkal nonāk asinsritē.
Ja hemofilijas gadījumā tiek izmantota gēnu terapija, visi vīrusu vektori var izraisīt zināmu imūnreakciju. Bet daži vektori var būt aktīvāki nekā citi. Patiešām, mūsu imūnsistēma jau var būt predisponēta, lai ietekmētu noteiktus specifiskus vīrusus. Piemēram, viena no problēmām, kas saistītas ar vektoriem, kas iegūti no adenovīrusa (saaukstēšanās vīruss), ir tas, ka lielākā daļa no mums ir piedevuši daudzas reizes un ir gatavi to novērst; Tā rezultātā mūsu imūnsistēma spēj neitralizēt adenovīrusu vektorus. Taču, pat ja imūnsistēma pirmajā terapijas kursa laikā netika uzbrukusi vektoriem, tas var stimulēt imūnsistēmu, lai ražotu antivielas jau nākamajā ārstēšanas kursa laikā.
Un, ja gēnu terapija hemofilijai negarantē pastāvīgu atveseļošanos, procedūra periodiski jāatkārto. Tādējādi zinātniekiem ir jāatrod veids, kā pārvarēt imūnsistēmas reakciju uz implantu gēniem.
Trešais nozīmīgais hemofilijas gēnu terapijas risks ir iespēja implantēt jaunu gēnu pacientam ar koagulācijas komandām, lai iznīcinātu citus gēnu gēnus šajā šūnā, ko izraisījusi nejauša vēža gēnu iekļaušana vai veidošanās. Tas var būt īpaši svarīgi, lietojot integrētus vīrusu vektorus.
Šāda patvaļīga ieslēgšana / izslēgšana var būt slēpta jau daudzus gadus, tāpēc nav iespējams novērtēt, vai ģenētiskie "slēdži" kādu laiku ir atkarīgi no gēnu terapijas. Cik nopietns ir drauds? Mēs joprojām nezinām, kā un kad jaunās tehnoloģijas atrisinās šo problēmu.

Pašreizējās programmas gēnu terapijā

Labā ziņa cilvēkiem ar hemofiliju un viņu ģimenēm ir tā, ka daudzas pētniecības laboratorijas nodarbojas ar gēnu terapijas metožu izstrādi hemofilijas ārstēšanai un asins recēšanas faktoru bioķīmijas pētījumiem. Šis darbs neapšaubāmi novedīs pie pilnīgākas izpratnes par to, kā gēnu terapija var ietekmēt hemofiliju. Valsts aģentūras, privātie uzņēmumi, slimnīcas un universitātes veic pētījumus gēnu terapijas jomā.
Kur atrodas šīs laboratorijas?
No 2000. gada janvāra Amerikas Savienotajās Valstīs tika uzsākti trīs klīniskie eksperimenti, divi ar A hemofiliju un viens ar hemofiliju B (2. tabula).

Gēnu terapija Krievijā

№02 2019. gada februāris

Žurnāls pievienots grozam.

REVĪCIJAS MEDICĪNA

Medicīnas zinātņu doktors V. Baranovs

Nākamajā divdesmit pirmajā gadsimtā daudzi sludina ģenētikas vecumu. Mūsdienu ģenētika, pētot iedzimtības ķīmiskos mehānismus, ko sauc par molekulāro genomiku. Mūsdienās molekulārā genomika ir pētniecības prioritāte. Tas ietekmē zinātnes attīstību kopumā un jo īpaši veselības un medicīnas jomā. Molekulārā genomika radīja priekšnoteikumus, lai atrisinātu šādus mūsdienu zinātnes galvenos jautājumus kā cilvēka izcelsmi (filogenēzi), rasu un tautu rašanos, veidus, kā to atrisināt visā planētā (etnogēze), organisma attīstību no vienas šūnas (ontogenēze), zīdītāju un cilvēku klonēšanas problēmu. Sabiedrības ģenētizācija notiek burtiski mūsu acu priekšā. Un tas savukārt nevar novest pie kvalitatīvām pārmaiņām medicīnas zinātnē: sākas molekulārās medicīnas laikmets. Kas ir molekulārā medicīna? Tas ir iedzimtu un ne-iedzimtu slimību diagnostika, ārstēšana un profilakse gēnu līmenī.

KAS MOLEKULĀRĀS MEDICĪNAS DAŽĀDAS NO NORMĀLA?

Jau attiecībā uz diagnozi molekulārā medicīna būtībā atšķiras no parastās. Tradicionālās medicīnas galvenais jautājums: "Ko tu slims?", Un molekulārais: "Kā jūs varat saslimt ar savu genomu?". Proti, molekulārā medicīna atklāj cilvēka ģenētisko noslieci uz dažādām slimībām.

Nākamā molekulārās medicīnas pazīme ir slimību ārstēšana (gan iedzimta, gan ne-iedzimta), ko veic gēnu līmenī. Gēni (precīzāk, īpašas ģenētiskās konstrukcijas) darbojas kā zāles. Gēnu terapija ne tikai likvidē noteiktus slimības simptomus, bet arī koriģē šūnu un organisma funkcijas kopumā. Tās terapeitisko efektu var sasniegt dažādos veidos: aizstājot "slimu" gēnu ar "veselīgu" strukturētu korekciju un attiecīgi "slima" gēna funkciju, daļēju vai pilnīgu "slima" gēna nomākumu.

Un visbeidzot, vēl viens svarīgs molekulārās medicīnas princips: jebkura narkotiku ārstēšana jāizvēlas stingri individuāli, ņemot vērā pacienta genoma īpatnības. Tas ir jāpielāgo pacientam, kā piemērs klientam. Tas attiecas uz jaunizveidoto zinātni - farmakogenētiku.

HEREDITĀRĀS UN NEREDZAMO SLIMĪBU ĢENĒMU NOTEIKŠANA

Pat mūsdienās molekulārās medicīnas praktiskā pielietošana ir ļoti atšķirīga. Tas ietver iedzimtu slimību molekulāro diagnostiku jebkurā organisma attīstības stadijā, ieskaitot pirmsdzemdību (pirmsdzemdību diagnozi), uzņēmību gēnu noteikšanu dažām parastām slimībām un genoma "pirkstu nospiedumu" - precīzu indivīda identifikāciju, pamatojoties uz tās genoma struktūras īpašību analīzi ( Šī metode tika veiksmīgi izmantota karaliskās ģimenes atlieku ģenētiskajā analīzē).

Cilvēka genomā ir 35-50 tūkstoši dažādu gēnu, dažās no tām mainās vairāki tūkstoši iedzimtu slimību. Gandrīz visi visbiežāk sastopamie (aptuveni 320) un salīdzinoši reti (aptuveni 170) iedzimtas slimības gēni jau ir zināmi. To noteikšanas metodes ir diezgan vienkāršas un universālas, tāpēc tās plaši izmanto medicīnā.

Iedzimtu slimību gēnu identificēšana grūtniecības sākumā (no desmitās nedēļas) ļauj novērst slima bērna piedzimšanu. Pirmo reizi mūsu valstī intrauterīnā diagnoze (hemofilija - asins koagulācija) tika veikta 1989. gadā Sanktpēterburgā pie D. O. Ott nosauktajā Dzemdību un ginekoloģijas institūtā. Tad šeit, pirmo reizi Krievijā, pirmsdzemdību diagnostika atklāja arī tādas sarežģītas ģenētiskās patoloģijas kā cistiskā fibroze, Duchenne muskuļu distrofija, fenilketonūrija, trausla X-hromosomu sindroms.

Grūtniecības izbeigšana - lai gan tas ir efektīvs, bet drīzāk neapstrādāts veids, kā aizsargāt gēnu baseinu un dzīvās paaudzes veselību. Tāpēc ir daudz pievilcīgāk identificēt iedzimtas slimības asimptomātiskus pieaugušos nesējus. Ārsta pienākums ir brīdināt šādu personu par slimnieka bērna uzņemšanas iespējamību un novērtēt riska pakāpi.

Tagad mūsu valstī var identificēt aptuveni 40 no visnopietnākajām iedzimtajām slimībām. Iedzimtu slimību gēnu molekulārā diagnostika tiek veikta Sanktpēterburgas Dzemdību un ginekoloģijas pētniecības institūtā, Medicīnas ģenētikas zinātniskajā centrā un Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas Neiroloģijas institūtā, Krievijas Zinātņu akadēmijas Zinātniskā centra Bioloģijas un ģenētikas institūtā, Medicīnas ģenētikas institūtā Tomskā un Medicīnas ģenētikas institūtā. centrs Novosibirskā.

Molekulārās diagnostikas metodes var identificēt ne tikai iedzimtu slimību gēnus, bet arī gēnus ar jutību pret konkrētu slimību. Starp slimībām, ko izraisa predispozīcijas gēnu klātbūtne genomā, ir vēlu izraisītas slimības un daudzfaktoru slimības. Ģenētiski var konstatēt „vēlu izraisītas slimības” (piemēram, krūts vēzi, Huntingtonas kori, Alcheimera slimību, ģimenes polipozes resnās zarnas vēzi, vairākas neirodeģeneratīvas slimības), bet redzamie simptomi attīstās vēlākā vecumā. Daudzfaktoru slimības (piemēram, diabēts, hipertensija, ateroskleroze, dažas onkoloģiskās slimības) arī tiek noteiktas pēc dzimšanas, bet izpaužas tikai ar nelabvēlīgiem ārējiem faktoriem.

Jebkurā gadījumā molekulārā diagnostika ļauj ārstam veikt diagnozi ilgi pirms simptomu rašanās un, ja iespējams, veikt profilaktiskus pasākumus iepriekš vai sākt ārstēšanu.

Mūsu institūtā, ņemot tikai vienu pilienu asiņu no pacienta, medicīnas zinātnieki var noteikt izmaiņas vairāk nekā desmit predispozīcijas gēnos. Jo īpaši, izmantojot šādu analīzi, ir iespējams pilnīgi droši noteikt cilvēka tendenci uz plaušu vēzi, prostatas vēzi, endometriozi, astmu un osteoporozi.

Daudzām zinātniskām grupām visā Krievijā pētījuma priekšmets ir predispozīcijas gēni. Tādējādi Sanktpēterburgā Pediatrijas akadēmijas Medicīniskās ģenētikas katedrā tiek aktīvi pētīti gēni pret trombofiliju, varikozām vēnām, sirds un asinsvadu slimībām, diabētu un aterosklerozi; Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas Eksperimentālās medicīnas institūtā tiek pētīti hiperholesterinēmijas gēni, kas izraisa aterosklerozi un hroniskas plaušu un aknu slimības, un Onkoloģijas izpētes institūts, kas nosaukts profesora N.N. Petrova vārdā, ir gēni, kas ir jutīgi pret plaušu un piena dziedzeru audzējiem. Darbi šajā jomā tiek veikti Maskavā: Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas Visu krievu kardioloģiskajā centrā, Krievijas Zinātņu akadēmijas Molekulārā ģenētikas institūtā un Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas Visu krievu onkoloģiskajā centrā, kā arī Tomskā - Medicīnas ģenētikas institūtā.

Eiropā un ASV jau tiek izmantota molekulārā genomika, lai atrisinātu dažādas medicīnas un medicīnas ģenētikas problēmas. Piemēram, Apvienotajā Karalistē ir izveidoti informācijas centri, un ikviens, kas uzaicina uz vietas, var saņemt padomus par jautājumiem, kas saistīti ar viņu iedzimtību un ģenētisko jutību pret dažādām slimībām. Francijā ir izveidota Sesame datoru ekspertu sistēma (SESAM - Systeme Expert Specialize aux Analyzes Medicales), kas tiek izmantota praksē, lai noteiktu cilvēka tieksmi uz dažādām slimībām. Tā ietver sevī ekspertu sistēmu slimības riska novērtēšanai, pamatojoties uz daudziem laboratorijas (imunoloģiskiem, bioķīmiskiem, seroloģiskiem un ģenētiskiem) testiem (vairāk nekā 80), programmu, lai mācītu ārstus par molekulārās medicīnas pamatiem, medicīnas konsultācijām par laboratorijas testu rezultātiem un populāru atsauces grāmatu sabiedrībai. Programma ir pierādījusi sevi Francijā, un es vēlos ticēt, ka Krievijas ārsti to varēs izmantot arī tuvākajā nākotnē.

Pašlaik pasaulē ir aptuveni 400 gēnu terapijas projekti dažādos klīnisko pētījumu posmos: 261 no tiem ir pirmajā posmā (toksicitātes novērtējums), 133 otrajā (tests mazai nopietni slimu pacientu grupai) un tikai 3 projekti (divi smadzeņu vēža ārstēšanai). un otra hemofilijai) - pēdējā trešajā posmā (liela mēroga klīniskie pētījumi). Lai gan gēnu terapiju galvenokārt izmanto onkoloģijā (vairāk nekā 60% projektu). Aptuveni 15% no katra nāk no infekciozas gēnu terapijas (AIDS, B hepatīts, tuberkuloze) un monogēnām slimībām (cistiskā fibroze, ģimenes hiperholesterinēmija, mukopolisakaridoze, A hemofilija uc).

Gēnu terapijas metodes ļauj ārstēt dažādas ģenētiskās patoloģijas intrauterīnās attīstības periodā. Ieviests gēns vai gēnu konstrukcija nonāk dažādās intensīvi sadalošajās šūnās, novēršot slimības rašanos. Pēc šādas terapijas nav nepieciešama mākslīga grūtniecības pārtraukšana - bērns ir dzimis vesels. Tomēr jautājums par tā lietderību arvien biežāk palielinās - teorētiski pastāv risks, ka mākslīgie gēnu konstrukcijas tiks ieviestas dīgstu šūnu genomā, kas var novest pie gēnu kopas “aizsērēšanas”.

Gēnu terapiju veiksmīgi izmanto ne tikai iedzimtu, bet arī daudz biežāku daudzfaktoru slimību (diabēts, osteoporoze, reimatoīdais artrīts, dažādi audzēji) ārstēšanai. Šādu slimību ārstēšanai, nevis viena, bet daudzas ģenētiskas konstrukcijas tiek nekavējoties izmantotas, kas labo defektus dažādos patoloģiskā procesa posmos.

Diemžēl no visiem gēnu terapijas projektiem, ko apstiprinājušas Amerikas un Eiropas Gēnu terapijas komitejas, nav projektu no Krievijas vai NVS valstīm. Tomēr zinātniskais darbs šajā jomā tiek veikts Krievijā. Do Ottas dzemdību un ginekoloģijas institūtā Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmija izstrādā jaunas pieejas gēnu terapijai tādām nopietnām iedzimtām slimībām kā Duchenne muskuļu distrofija un cistiskā fibroze. Darbi gēnu terapijā tiek veikti arī Maskavas zinātniskajās institūcijās (Vācijas Zinātņu akadēmijas, Krievijas Zinātņu akadēmijas Molekulārā ģenētikas institūta, Krievijas Medicīnas akadēmijas Medicīnas ķīmijas institūta, Krievijas Medicīnas akadēmijas Medicīniskās ģenētikas institūta) un Novosibirskas institūts.

Diena nav tālu, kad, analizējot visas analīzes, mēs varēsim noteikt visu cilvēku predisponēšanas gēnu kompleksu. Proti, teorētiski pilsoņa “ģenētiskās pases” radīšana ir diezgan reāla. Šādai „pasei” jāietver informācija par ģenētiskā ģenētiskā ģenētiskā sastāva gēnu klātbūtni un, galvenais, gēnu, kas ir jutīgi pret daudzfaktoru slimībām.

Jau šodien ir visi zinātniskie priekšnoteikumi, lai ieviestu "ģenētisko sertifikāciju". Turklāt Rietumeiropā, ASV un Kanādā nepilnīga versija tiek veikta saskaņā ar dažādām medicīniskām indikācijām un vienkārši atbilstoši individuālām vēlmēm. Tiek veidotas ģenētisko datu individuālās un ģimenes datu bāzes, un līdz ar to jau ir sākusies spontāna "sertifikācijas" procedūra.

Taču, lai nopietni runātu par universālo “ģenētisko sertifikāciju”, ir acīmredzami pāragri. Tas prasīs ne tikai zinātnē jau uzkrātās zināšanas, bet arī dažādu specialitāšu ārstu veikto testu rezultātu pareizu interpretāciju. Tātad vispirms ir nepieciešams veikt vispārēju medicīnisko izglītību molekulārās genomikas pamatiem. Turklāt šī “pase” ietver potenciālas briesmas, kas saistītas ar indivīda brīvību un tiesībām, pieņemot lēmumu par daudzām sociālām, juridiskām un juridiskām normām, kas saistītas ar ģenētiskās testēšanas rezultātu interpretāciju un piemērošanu. Joprojām nav skaidrs, kurš un kā nodrošinās ģenētisko datu konfidencialitāti, kurai būs piekļuve tai, kuras veselības aprūpes iestādes uzņemsies izveidot šādas datubāzes, vai ģenētiskā informācija tiks ņemta vērā, uzsākot laulību, apdrošināšanu, nodarbinātību un daudz ko citu.

Molekulārā medicīna nevar un nevar atrisināt šīs sociālās un juridiskās problēmas. Pašai sabiedrībai ir jāgatavojas, lai mūsdienu ģenētikas zinātnisko sasniegumu pielietošana dos cilvēkiem lielāku labumu nekā kaitējums. Un plašsaziņas līdzekļi var spēlēt šajā nav pēdējā loma.

Šajā sakarā indikatīvs ir plašs diskusijas par ģenētiskās noslieces testēšanas problēmām, kas izplatījušās plašsaziņas līdzekļos visā pasaulē. Mūsu valstī nonāca tikai ārzemju publikāciju atbalss. Līdz šim Krievijā nav redzamu zinātnisku priekšnoteikumu masu “ģenētiskās sertifikācijas” veikšanai. Bet paradokss - bailes no “iedzīvotāju ģenētiskās skaitīšanas” jau ir spējušas iesakņoties krievu sabiedrības apziņā.

Apkoposim. Molekulārā genomika strauji attīstās. Tās izrāviens praktiskajā medicīnā Eiropā un Amerikā jau ir noticis un drīz kļūs pasaules mērogā. Civilizētām valstīm šis izrāviens perspektīvā nozīmē ģenētiski veselīgu pēcnācēju dzimšanu, ievērojamu dzīves ilguma pagarināšanu, veselīgu vecumu.

20. gadsimta beigās Krievijā notikušo sociālo un ekonomisko reformu laikmets sakrita ar pasaules bioloģijas revolūciju. Tas izraisīja postošas ​​sekas visai vietējai bioloģiskajai zinātnei kopumā un jo īpaši ģenētikai. Būtu vēlams cerēt, ka Krievija, kur molekulārā genomika joprojām atrodas sākotnējā, rudimentārajā attīstības stadijā, tomēr kādreiz kļūs par civilizētu valsti. Taču līdz šim mūsu valstī genomikas laikmets un vēl jo vairāk molekulārās medicīnas laikmets vēl nav ieradies, un Krievijas sabiedrība nav gatava tās atnākšanai.

Daudzi šīs sarežģītās problēmas juridiskie, ētiskie un sociālie aspekti vēl nav atrisināti attīstītajās valstīs, kur tie tiek aktīvi attīstīti. Krievu ģenētiku, praktiķu un veselības aprūpes organizāciju uzdevums ir vismaz sekot līdzi molekulārās medicīnas juridisko un juridisko normu globālajam apstiprināšanas procesam. Tas ļaus mūsu valstij, pat ar modernu, ļoti pieticīgu zinātnisko potenciālu, ātri un efektīvi izmantot "zināšanu ģenētiskā koka" augļus, ko diemžēl mēs neesam audzējuši.

Medicīnas zinātņu doktors V. BARANOV, Sanktpēterburgas Valsts universitātes profesors, Dzemdību institūta iedzimtu un iedzimtu slimību pirmsdzemdību diagnostikas laboratorijas vadītājs
O. Ott RAMS (Sanktpēterburga) vārdā.

Klīniskais gadījums: pirmo reizi apstiprināta gēnu terapija vēža ārstēšanai

Gēnu terapijas tirgum ir visas iespējas kļūt par visstraujāk augošo tirgu pasaulē nākamo 10 gadu laikā. Izredzes, ka ģenētiskās manipulācijas atveras, motivē Big Pharma pārstāvjus ne tikai veikt savus pētījumus, bet arī aktīvi pirkt visdaudzsološākos uzņēmumus.

Medicīnas Novartis, iespējams, var uzsākt plašu gēnu terapijas ieviešanu pasaules klīniskajā praksē: Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) apstiprināja gēnu terapijas lietošanu pacientiem vecumā no 3 līdz 25 gadiem cieš no akūtas limfoblastiskas leikēmijas.

Ārstēšana palīdz sasniegt remisiju, un dažos gadījumos pat pārvar slimību. Plašsaziņas līdzekļi šo notikumu pamatoti ir nosaukuši par „jaunu medicīnas ēru” - cilvēce, izmantojot ģenētisko manipulāciju, pakāpeniski tiek galā ar iepriekš neārstētām slimībām.

Atgādiniet, kas noveda pie „jaunā laikmeta” sākuma, un redzēt, kur atrodas viens no daudzsološākajiem tirgiem.

Kā tas viss sākās

Aptuveni pirms 15 gadiem zinātniekiem izdevās “izlasīt” genomu un beidzot piekļūt cilvēka ķermeņa “pirmkodam”, kas glabā visus nepieciešamos datus par to, un vissvarīgākais - kontrolē tā dzīvi un nāvi. Lai iegūtu iegūtās zināšanas, bija vajadzīgi vēl vairāki gadi, un pakāpeniski sāk to pārvērst praktiskā pielietojumā: vispirms diagnostikā un pēc tam klīniskajā praksē.

Pēdējo 100 gadu laikā, cīnoties ar dažādu slimību patogēniem, piemēram, vīrusiem un baktērijām, zinātne ir labi iemācījusies - pateicoties vakcīnām un antibiotikām -, bet slimības, ko izraisījušas mutācijas gēnos, jau sen tiek uzskatītas par neārstētām. Tāpēc vairāk nekā 3 miljardu pāru nukleotīdu pāru dekodēšana ir pavērusi patiesi neierobežotas perspektīvas "nākotnes medicīnas" attīstībai - galvenokārt profilaktiskajai ģenētiskajai terapijai un, ideālā gadījumā, pilnīgi personalizētai medicīnai.

Tirgus eksperti prognozē strauju izaugsmi šajās jomās: vēža gēnu terapijas tirgus tiek prognozēts 4 miljardu ASV dolāru apmērā līdz 2024. gadam, gēnu terapijas tirgus kopumā līdz 2025. gadam ir 11 miljardi ASV dolāru, un visas personalizētās medicīnas prognozes ir vēl optimistiskākas - no 149 miljardiem ASV dolāru 2020. gadā līdz 2 ASV dolāriem 5 miljardi līdz 2022. gadam.

Cilvēka genoma dekodēšanas pirmie augļi bija iedzimtu slimību diagnozes uzlabošana vai to predispozīcija (daudzi atgādinās BRCA1 gēna un Angelina Jolie gadījumu). Ņemot to vērā, strauji sāka attīstīties tā saukto „patērētāju ģenētikas” tirgus - paredzams, ka līdz 2020. gadam tas pieaugs līdz 12 miljardiem ASV dolāru.

Ģenētiskie testi dod pacientam iespēju analizēt un atrast "sliktos gēnus" savā ķermenī vai, gluži otrādi, priecāties par to neesamību. Sākotnēji samērā dārgs prieks ($ 999-2500) kļuva pieejamāks, jo samazinājās sekvences izmaksas. Piemēram, visaptveroša pētījuma cena, ko šodien piedāvā viens no pasaules tirgus līderiem, 23andMe, ir 199 $. Krievijā cenas ir nedaudz augstākas: no 20 000 līdz 30 000 rubļu.

Turklāt mērķa terapija kļūst par realitāti, kas ir īpaši svarīga ne tikai iedzimtajām slimībām, bet arī sirds un asinsvadu un infekcijas slimībām, kā arī onkoloģijai - galvenajiem nāves cēloņiem visā pasaulē. Ģenētiskās manipulācijas ļauj pacientam ievadīt "labus" gēnus, lai kompensētu problēmas, ko izraisa "slikto" gēnu bezrūpīgais darbs, piemēram, kā hemofilijas gadījumā, un nākotnē tie ļaus "labot" vai pilnīgi noņemt kaitīgos gēnus - piemēram, tos, kas izraisa Huntingtona neirodeģeneratīvā slimība. Līdz šim gēnu terapija farmaceitiskajā tirgū ieņem ļoti nelielu vietu, taču tās daļa noteikti palielināsies.

Protams, ir daudz problēmu, kas jārisina: tas ir liels imūnreakciju risks, augstās terapijas izmaksas un, iespējams, pat ētikas jautājumi, kas saistīti ar izmaiņu veikšanu cilvēka organismā ģenētiskā līmenī. Tomēr šādas manipulācijas ir iespēja pacientiem, kuru slimības tiek konstatētas kā neārstējamas vai nav piemērotas efektīvai terapijai, izmantojot esošās narkotikas, kā arī jaunus ieročus cīņā pret novecošanu, sniedzot cilvēcei cerību uz veselīgu ilgmūžību pilnīgi citā līmenī, un jaunu tirgu. daudzsološāki attīstības ceļi.

Pirmās uzvaras

Novartis speciālistu, kas minēti jau pašā sākumā, attīstība ir reāls pēdējo gadu sasniegums. Uzņēmums bija pirmais tirgū, kas demonstrēja efektīvu terapiju vienam no akūta limfoblastiskās leikēmijas - B šūnu tipa, kas ir visizplatītākais vēža veids, kas attīstās bērnībā un pusaudžā.

Izveidotās terapijas pamatā ir hronisko antigēnu receptoru CAR-T tehnoloģija (chimeriskā antigēna receptoru, CAR). Transgeniskie T-limfocīti, kas ir “aprīkoti” ar šiem receptoriem, spēj atpazīt ļaundabīgas šūnas un pēc tam tos iznīcināt - tieši tas ir īpaši izstrādāts receptors, kas “apmācīts” uz pacienta vēža šūnām. Viņš saskaras ar T-deficītu darbībā pēc kontakta ar vēlamo šūnu. Līdz ar to CAR-T terapija ļauj mums izmantot efektīvu pretvēža mehānismu, kas jau ir atrodams mums - imūnsistēmā -, lai cīnītos pret vēža procesiem.

Klīniskie pētījumi parādīja iespaidīgus rezultātus: 83% pacientu, kuriem ķīmijterapija nebija palīdzējusi, varēja panākt daļēju vai pilnīgu remisiju trīs mēnešus pēc terapijas sākšanas ar CAR-T. Gadu vēlāk 79% pacientu bija dzīvi. Agrāk tikai 16% līdz 30% pacientu ar šādu vēža formu bija iespēja izglābt.

Pirmās gēnu terapijas izmaksas Amerikas Savienotajās Valstīs ir gandrīz $ 475 000. FDA apstiprinājums ir ļoti svarīgs ne tikai Novartis, bet arī citiem uzņēmumiem, kas darbojas tajā pašā jomā, piemēram, Kite Pharma Inc., Juno Therapeutics Inc. un Bluebird Bio Inc. līdzīgu darbības principu. Eksperti norāda, ka FDA apstiprinājums gandrīz vienmēr nozīmē investīciju pieplūdumu: tas, protams, ietver ārstēšanas metožu uzlabošanu un to izmaksu samazināšanu, kas padara uzvaru vēža jomā arvien reālāku.

Pat pirms Novartis panākumiem, iedzimtu slimību jomā tika sasniegti iespaidīgi sasniegumi „karā” pret gēniem.

Pirms dažiem gadiem pasaules dārgākā gēnu terapijas līdzekļa Glybera parādīšanās pret ārkārtīgi reto lipoproteīna lipāzes trūkumu, kas izraisa nāvi asinsvadu aizsērējuma dēļ, kļuva par reālu notikumu farmācijas tirgū. Tomēr šīs slimības retums kopā ar augstajām terapijas izmaksām (1 miljons ASV dolāru) noveda pie tā, ka ražotājs atteicās atjaunot reģistrācijas apliecību - kopš 2012. gada tikai viens pacients ir ārstēts; Par laimi, veiksmīga. Un, neskatoties uz to, ka no komerciālā viedokļa Glybera neizdevās, tika risināts pirmais trieciens ģenētiskajām slimībām.

Hemofilija cieš no sakāves. Ne tik sen, amerikāņu zinātnieki ziņoja par jaunās narkotikas SPK-FIX testu rezultātiem B tipa hemofilijas ārstēšanai - tie ir kļuvuši par visveiksmīgākajiem visā cīņā pret šo slimību. Tas bija Pfizer un Spark Therapeutics partnerības rezultāts, kas sākās 2014. gadā, kad farmācijas gigants sāka paplašināt savu klātbūtni gēnu terapijas tirgū. Protams, klīniskā lietošana prasa plašākus pētījumus, bet ir maz ticams, ka radīsies šķēršļi, jo īpaši tādēļ, ka Pfizer plāno aktīvi paplašināt savu darbību.

Šā gada maijā uzņēmums paziņoja par sadarbības uzsākšanu ar Sangamo Therapeutics, kuras mērķis ir izveidot gēnu terapiju A tipa hemofilijai. Šiem nolūkiem Pfizer tērēs vairāk nekā $ 500 miljonus: farmācijas uzņēmums iepriekš maksās Sangamo 70 miljonus ASV dolāru, un ir gatavs ieguldīt vēl 300 miljonus ASV dolāru pētniecībā, komercializācijā un galvenās narkotikas Sangamo SB-525 ražošanā, kā arī 175 miljonu ASV dolāru citu A hemofilijas zāļu izstrādē, ja tādas ir.

Gadu iepriekš Pfizer ieguva Bamboo Therapeutics startu 700 miljonu ASV dolāru apmērā, kas specializējies gēnu terapijas radīšanā slimībām, kas saistītas ar centrālās nervu sistēmas nervu sistēmas bojājumiem, tostarp Duchenne muskuļu distrofiju (DMD).

To diagnosticē galvenokārt zēniem vecumā no 3 līdz 5 gadiem: sākumā tas izpaužas kā traucēta kustība, 10 gadus pacients vairs nevar staigāt, un 20-22 gadus viņš nomirst.

Vaininieks ir dinstrofīna gēna mutācija, kas atrodas uz X hromosomas. „Pirmsgenomijas” laikmetā terapija var tikai nedaudz mazināt pacienta ciešanas, bet gēnu terapija paver jaunas izredzes cilvēkiem, kas cieš no šīs iedzimtas slimības, uz pilnīgu, veselīgu dzīvi.

Iespējams, galvenais uzbrukums DMD un citām iedzimtajām slimībām gatavojas radīt CRISPR / Cas9, kas jau ir palīdzējis pilnībā atbrīvoties no šīs slimības pelēm.

Molekulārās šķēres

CRISPR / Cas9 tehnoloģija jau vairākus gadus ir apspriesta - šis lēts, ērts un efektīvs rīks DNS rediģēšanai ir visaptverošs klīniskajā praksē. Iespējams, tas var palīdzēt cīņā pret praktiski jebkuru slimību no iedzimtām līdz tām, kas joprojām ir neārstējamas (vēzis, HIV, Alcheimera slimība). Aptuveni runājot, molekulārās šķēres var izgriezt sliktos gēnus vai aizstāt tos ar nepieciešamajiem.

Tādā veidā CRISPR / Cas9 izmantoja pret Duchenne muskuļu distrofiju, Vašingtonas Universitātes komandu: īpaša RNS molekula norādīja uz olbaltumvielu šķērēm Cas9, kura gēna daļa bija jāpielāgo un kā, kā viņi to darīja. Speciālistu mērķis bija 53. eksons (gēnu proteīnu kodējošais reģions) no DMD gēna 79 eksoniem, kam piemīt tā dēvētā nonsense mutācija. Ar šādu mutāciju gēnā veidojas daļa no sekvences, kas priekšlaicīgi pārtrauc proteīnu sintēzi. Šis eksons atrodas “mutāciju uzliesmojumā” - tā gēna daļā, kurā ir vislielākais defektu skaits (aptuveni 60%), kas noved pie Duchenne slimības attīstības.

Vēl viena CRISPR uzvara kļuva zināma augusta vidū - „šķēres” tika izmantotas, lai izlabotu “ģenētiskās kļūdas”, kas noveda pie Huntingtona slimības un amyotrofas laterālās sklerozes attīstības (pirms dažiem gadiem piesaistīt sabiedrības uzmanību šim internetam) duša ar ledus ūdeni).

Jāatzīmē arī tas, ka CRISPR veiksmīgi izmantoja cilvēka embriju rediģēšanai - augusta sākumā Mitalipova grupas no Oregonas Universitātes un Belmonte no Salk institūta publicēja rakstu, kurā aprakstīts cilvēka embriju ģenētiskās mutācijas korekcijas process.

CRISPR / Cas9 solījumu ātri pamanīja ieguldītāji: pat Bill Gates ieguldīja vienā no CRISPR starta uzņēmumiem. Mēs runājam par kompāniju Editas Medicine, kas paaugstināja 120 miljonus ASV dolāru, un 2016. gada februārī veiksmīgi iekļuva IPO, pārdodot akcijas par 94 miljoniem ASV dolāru. Tās konkurenti arī ir diezgan veiksmīgi: maijā starta Intellia Therapeutics IPO laikā izvirzīja vairāk nekā 100 miljonus ASV dolāru, un CRISPR Therapeutics Katra uzņēmuma kapitalizācija pārsniedz $ 500 miljonus, un, acīmredzot, tā tikai pieaugs.

Nav brīnums, ka CRISPR iedvesmo profesionāļus visā pasaulē. Slavenais Hārvarda ģenētists Džordžs baznīca (Džordža baznīca), piemēram, plāno atjaunot mamutu ar viņa palīdzību, kā arī tuvoties ķermeņa novecošanās procesa risināšanai. Pēc zinātnieka domām, ģenētiskās manipulācijas ļaus kreka novecošanās programmu, kas iestrādāta mūsu gēnos, un visbeidzot padarīsim realitāti, seno jaunības senatnes sapni.

Gēni pret jaunatni

Baznīca nav viena pati savā nodomā uzvarēt novecošanu. Gertologi visā pasaulē ir pārliecināti par šādas cīņas nepieciešamību. Novecošana tiek uzskatīta par patoloģisku procesu un vecuma izraisītu slimību pamatcēloni, tai skaitā, papildus vēzim un sirds un asinsvadu slimībām, arī, piemēram, Alcheimera slimību, kas pašlaik ir neārstējama tuvākā nākotne. Uzvara pār novecošanu ir sekojoša, un arvien reālāks solis gēnu terapijas attīstībā.

Lielākā daļa ekspertu šo procesu izskaidro, pakāpeniski pasliktinot ķermeni, uzkrājas ar dažādu “sadalījumu” vecumu tā nepilnību dēļ. Būtībā cīņa par šo „priekšējo” ir simptomātiska - eksperti cenšas novērst dažas novecošanās pazīmes.

Piemēram, Maria Blasco no Spānijas Nacionālā vēža izpētes centra (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas, CNIO) mēģināja „atjaunot” peles, “pabeidzot” īsus telomērus (sekcijas hromosomu galos). Viņai izdevās pagarināt gan dzīves ilgumu, gan maksimāli, kā arī divās grupās uzreiz (“pieaugušie” un “veci”): viens saņēma telomerāzes gēna injekcijas (TERT, TERT terapija) 420 dienu vecumā (vidējās dzīvildzes pieaugums par 24%) maksimālais paredzamais mūža ilgums palielinājās par 13%), bet otrs - 720 dienu vecumā (vidējā izdzīvošanas rādītāja pieaugums par 20% un maksimālā paredzamā mūža ilguma pieaugums par 13%).

Tiesa, tas vēl nav kļuvis par plašākiem klīniskiem pētījumiem - ieguldītāji apšauba šīs pieejas komerciālo panākumu. Tomēr tas neapturēja biotehnoloģijas kompānijas BioViva izpilddirektoru Elizabeth Perrish, kurš nolēma pašam izmēģināt telomerāzes terapiju, negaidot nepieciešamo testu pabeigšanu. Kolumbijā viņai tika dotas divas gēnu terapijas: hTERT telomerāzes gēns un follistatin FS gēns (paredzēts, lai inhibētu myostatin un novērstu muskuļu zudumu ar vecumu). Ir pāragri runāt par šī drosmīgā eksperimenta rezultātiem, bet viņš vēl nav saņēmis uzticību tirgum, ieguldītāji ir ļoti skeptiski par to.

To apliecina Mičiganas Universitātes klīniskās medicīnas profesora Michael Fossel neveiksmes un Telocyte vadītājs, kurš nesekmīgi mēģināja piesaistīt investīcijas, lai pārbaudītu to pašu "telomerāzes" pieeju Alzheimera slimības ārstēšanai. Viņš bija viens no pirmajiem, kas runāja par to, ka varbūt ne beta amiloids, ne tau proteīns, bet novecošanās ir slimības cēlonis.

Šī pieņēmuma pamatā ir cīņa pret Alcheimera slimību vēsture. Pharma giganti atkal un atkal cieš sakāvi, un laika posmā no 2002. līdz 2012. gadam FDA apstiprināja tikai vienu no 244 Alcheimera slimības zāļu kandidātiem un pievienoja acetilholīnesterāzes inhibitoru rindām - drošām, bet neefektīvām.

CRISPR, iespējams, varētu palīdzēt šeit. Fakts ir tāds, ka viena apolipoproteīna E gēna E4 alēles kopija palielina slimības attīstības risku 3-4 reizes un divas - 8-12! Varbūt ģenētiskās manipulācijas palīdzēs izvadīt E2 alēles organismā vai pat aizstāt vienu no tā kopijām ar E4 alēli, jo E2 klātbūtne samazina Alcheimera slimības risku salīdzinājumā ar savvaļas tipa E3 alēli. Taisnība, Alcheimera slimība apdraud tās, kurām nav nekādu ģenētisku priekšnoteikumu, tāpēc tagad šāda pieeja nav populāra.

Datorurķēšanas programma

Daudzi eksperti uzskata novecošanu nevis kā izlases sadalījumu kopumu, bet gan kā DNS šifrētu programmu. Līdztekus jau minētajai Džordža baznīcai (Džordža baznīca) Krievijas zinātņu akadēmiķis Vladimirs Skulachevs un Gero kompānijas Peter Fedichev vadītājs ievēro šo pieeju.

Šī programma sāk darboties no pubertātes brīža un lēnām, bet neizbēgami noved pie nāves. Un tas ir diezgan regulēts process. Katrai sugai ir skaidrs dzīvības ierobežojums, kas tam tiek nodots. Piemēram, pele ir vidēji 2,5 gadi, cilvēkiem tas ir aptuveni 80 gadi. Tajā pašā laikā ir arī citi grauzēji, kas dzīvo reizēm vai pat pēc kārtas ilgāk nekā pelēm - piemēram, vāveres vai slavenais kails ekskavators.

Galvenais jautājums ir, vai novecošanu var izslēgt vai vismaz palēnināt. Iespējams, revolucionārā tehnoloģija, kas atceļ šūnu attīstību, ko atklāj Kioto universitātes Uzlaboto medicīnas zinātņu institūta profesors Shingya Yamanaka, var palīdzēt atbildēt uz šo jautājumu: viņš konstatēja, ka četru transkripcijas faktoru (Okt4, Sox2, Klf4 un c-Myc) kopprodukcijas izpausme un visi kopā, OSKM vai Yamanaki faktori, kas ir cieši saistīti ar šūnu dzīves cikla galvenajiem posmiem, pārvērš somatiskās šūnas atpakaļ pluripotentās šūnās. Par šo patiesi revolucionāro atklājumu 2012. gadā Yamanaka saņēma Nobela prēmiju.

Izmantojot Yamanaki izrāvienu, grupas Salk institūta vadītājs Juan Carlos Izpisua Belmonte vadībā mēģināja piemērot šo dabisko mehānismu bioloģisko pulksteņu nulles noteikšanai, lai pagarinātu pieaugušo dzīvi. Un es neesmu kļūdījies. Ar Yamanaki faktoru palīdzību viņi varēja apstiprināt hipotēzi par „epigenetisko stundu” atcelšanas iespēju, tas ir, šūnu atjaunošanos, un palielināt strauji augošo pelēm vidējo dzīves ilgumu par 33% -50% salīdzinājumā ar dažādām kontroles grupām.

Pelēm, kas tika ārstētas ar terapiju, tika novērota visu kritisko novecošanās marķieru samazināšanās: abu vecāku šūnu p16Ink4a un beta-galaktozidāzes marķieri un divkāršās gamma-H2AX DNS pārrāvumu marķieris un metalloproteināzes un interleikīns-6, un tā tālāk. Turklāt pelēm mazinājās mitohondriju reaktīvās skābekļa sugas, un telomēri tika pagarināti. Starp citu, telomēra pagarinājumu patstāvīgi apstiprināja jau minētā Maria Blasco grupa - viņa pievienojās arī Yamanaki faktoru pētījumam un publicēja rezultātus 2017. gada janvārī.

Faktiski, visi pretnovecošanas mīklas gabali, kam seko daudzas esošās terapijas (senolīti, telomerāze uc), var tikt salikti kopā, izmantojot tikai ģenētisku manipulāciju - kā tas ir, kad tas ir ieprogrammēts novecošanai.

Šis atklājums netika pamanīts, ieskaitot daudzsološus tirgus dalībniekus. Piemēram, 2016. gada decembrī, tūlīt pēc Belmonte, Nedaniel David, slavenā starta Unity biotehnoloģijas vadītāja, kurš izstrādāja instrumentus, lai apkarotu aterosklerozi un, ilgtermiņā, ar citām vecuma slimībām, izmantojot vecāka gadagājuma cilvēku iznīcināšanu, personīgi viņu apmeklēja divas reizes. vai iznīcināt šūnas. Ne tik sen, uzņēmums šim mērķim saņēma 116 miljonus dolāru no tādiem investoriem kā Peter Thiel un Jeff Bezos. 2017. gada martā Dāvids un Belmonte pārrunāja iespējamos turpmākos soļus. Tātad, ir pilnīgi iespējams, ka Kalifornijas investori Belmonte sasniegumā ļoti drīz redzēs komerciālo potenciālu.

Perspektīvas

Gēnu terapija, neskatoties uz relatīvo jaunību, jau ir pierādījusi savu efektivitāti cīņā pret ģenētiskajiem defektiem. Agrāk neuzvaramu slimību ārstēšana, iespējams, ir tikai laika jautājums, un cīņa pret novecošanu un attiecīgi radikāla dzīves pagarināšana ir nākamais loģiskais solis, kas, ņemot vērā Belmonte grupas sasniegumus, šķiet diezgan reāls. Tātad uzņēmumi, kas strādā šajā virzienā, var būt vērtīgs ieguldītāju ieguldītājs.

Diemžēl neviens nav spējis piedāvāt efektīvas stratēģijas, lai sasniegtu ievērojamu - vismaz 15% - cilvēka dzīves pagarinājumu. Nāve neatbilda gaidītajam, un to mīlēja metotrīns un rapamicīns (pelēm vai suņiem), tāpat kā citi "geroprotektori", izrādījās neefektīvi.

Tāpēc, ja tuvākajā nākotnē radikālās dzīves pagarināšanas meklējumos nebūs kardinālu izmaiņu, mūsu radinieki vienkārši nedzīvos līdz brīdim, kad novecošanās mehānismi tiks atcelti, un zinātne beidzot spēs to apturēt. Iespējams, ka gēnu terapija un jo īpaši Belmonte piedāvātā ceļš būs šāds pagrieziena punkts. Bet, lai tas notiktu nākamajos 20 gados, nevis 50, ļoti daudz cilvēku ir jāsteidzas - gan zinātnieki, gan ieguldītāji, gan politiķi. Un sabiedrības uzdevums ir tos steigties.